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药物制剂新技术 第四节 微球、纳米粒的制备技术 一、微球 微球(microspheres)系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体，药物溶解或分散于实体中，其大小因使用目的而异，通常微球的粒径范围为1~250?m。 目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黄体酮微球、口服的阿昔洛韦微球、布洛芬微球等。 (一) 常用的材料 天然高分子材料有明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖、海藻酸及其盐类等， 合成与半合成的材料有聚酯类(聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物、聚3-羟基丁酸酯等)、聚丙烯酸树脂类、聚酰胺、聚乙烯醇、乙基纤维素、纤维醋法酯(CAP)等。这些聚合物都表现出一定的降解、溶蚀的特性，降解是聚合物断键、分子量减小直至成为单体，溶蚀是指分解的小分子脱离聚合物。 白蛋白 以白蛋白为微球材料采用加热交联时，随温度升高和时间延长，降解时间亦延长，如实验时最长的降解时间可达6个月（180℃加热18h以上） 聚酯类 聚酯类属生物降解材料，降解特性与其释药或缓释性能有密切关系。有关材料及其生物降解时间（降解时间在括号内）如下：聚乳酸（12~16个月）、聚乙交酯（2~4个月）、乙交酯与丙交酯重量比为50:50（2个月）、85:15（5个月）、90:10（2个月）的乙交酯-丙交酯共聚物。 (二) 药物在微球中的分散状态 药物在微球中的分散状态通常有三种情况：溶解在微球内，以结晶状态镶嵌在微球内，药物被吸附或镶嵌在微球表面。 1药物在明胶微球中的分散状态 能进入明胶微球内部的药物通常只能占微球总重的一定比例，高于此比例的药物，往往吸附于微球表面，产生明显的突释效应。 2.药物在聚酯微球中的分散状态 (1) 聚酯的结晶性和亲水性的影响： 聚合物与药物无相互作用且无溶剂存在时，聚合物的特征Tg不会变化；药物能降低聚合物的Tg时，表明它与聚合物有亲和力；残留的溶剂也会明显降低聚合物的Tg。热分析可确定聚合物Tg的降低是由于药物作用还是由于残留溶剂的存在，也可确定存在于微球中的是平衡态结构还是亚稳态结构(后者在贮藏过程中易析出微晶体)。 (2) 载药量： 药物的载药量过高时，所得聚酯微球的表面粗糙或外形不规则，其至药物在表面形成微晶体（产生明显的突释效应）。 (3) 药物溶解性能的影响： 如药物易溶于挥发性溶剂而不溶于连续相，则在除去挥发性溶剂后药物往往会结晶，微晶体可在微球内、微球表面或(和)连续相中生成。如药物与材料形成真溶液，或在材料中呈亚稳态分散，药物也可不结晶或仅部分结晶。以上药物在微球中的不同状态，对微球的形态、载药量及释药特性等都有影响。 (4) 溶剂挥发速率的影响 溶剂挥发太快时形成的微球往往多孔，且表面也易出现药物的微晶体，如左炔诺孕酮的聚乳酸-聚乙二醇共聚物微球[40]。如果控制溶剂挥发的速率，可以得到表面光滑的满意微球。 (三)成球技术 1. 乳化交联法 本法可以含药物和天然高分子材料（如明胶、白蛋白、壳聚糖）的水相，与含乳化剂的油相搅拌乳化，形成稳定的W/O型或O/W型乳状液，加入化学交联剂（发生胺醛缩合或醇醛缩合反应），白蛋白亦可加热变性交联，可得粉末状微球。 明胶、白蛋白微球以胺醛缩合反应为基础的交联法 利用醇醛缩合反应进行交联法 利用醇醛缩合反应进行的交联法，参加醇醛缩合反应的水溶性高分子材料有聚乙烯醇(PVA)、壳聚糖等。如以药物、PVA、交联剂和交联介质为水相，含乳化剂的液状石蜡为油相，经乳化形成W/O型乳状液，乳滴中发生醇醛缩合反应交联成微球 醇醛缩合反应工艺流程 2. 液中干燥法 本法以药物与聚酯材料(或其它高分子材料)组成挥发性有机相，与含乳化剂的水相搅拌乳化，形成稳定的O/W型乳状液，加水萃取(亦可同时加热)挥发除去有机相，即得微球。 聚酯微球工艺流程 3. 喷雾干燥法 将药物与高分子材料的溶液或混合液，经蠕动泵输送到喷嘴，在压缩气的作用下形成雾滴，干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发，即得微球。 磷酸地塞米松微球工艺流程 (四)影响微球质量的因素 1. 不同成球方法的影响 2. 溶剂的影响 3. 药物性质的影响 4. 材料的影响 5. 药物与材料比的影响 6. 表面活性剂的影响 7. 搅拌速率的影响 8. 其它因素的影响 (五) 微球的质量要求 1. 微球的外观形态、粒径及其分布 2. 有机溶剂的限度检查 3. 载药量的检查 4. 突释效应的检查 二、纳米粒 纳米粒（nanoparticles）是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球（nanospheres）和膜壳药库型的纳米囊（nanocapsules）。 在药剂学中，纳米粒一般指粒径在1~100