药物性肝病-吉林大学教材幻灯片.pptVIP

药物性肝病 吉林大学第一医院肝胆胰内科 肝脏是药物浓集、转化和代谢的主要器官,在药物代谢中起重要的作用。 在临床上药物性肝病的表现,可与急性肝炎或慢性肝炎、肝硬化及梗阻性黄疸相似,很易误诊,因此药物性肝病是一个值得注意的医源性疾病。 药物性肝病是指在使用某种或几种药物后,由药物本身或其代谢产物引起的不同程度的肝脏损害。 诊断与治疗 临床表现与分型 病理 病因与发病机制 病因与发病机制 药物代谢异常机制 药物介导免疫损伤机制 遗传因素在药物性肝损伤中的作用 药物代谢异常机制 药物首先在肝内进行生物转化。 肝脏是在体内进行生化转换的主要场所。 其它组织如肾、肺、胃肠道、胎盘、血浆、皮肤、神经等组织也可进行药物代谢,但不是主要场所。 水溶性 部分以原形从肾脏或胆汁排出 脂溶性 在机体内进行生物转化,随尿液、 胆汁、乳汁、肠液、唾液、泪液或 汗液排出体外。 药 物 药物在肝内的生物转化过程 氧化、还原、水解和结合 分两相进行 第1相反应: 药物在肝微粒体药物代谢酶系的催化下,进行氧化还原或水解反应。 机体向母药加入极性基团,使药物极性增高,或使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基团。 药物极性增强,水溶性增大,溶解度增加,有利于药物从体内排出。 在这个过程中最主要的肝药酶为细胞色素P450酶系。 P450酶系对药物的代谢有双重性,既可降解也可增加药物的毒性。 该酶系还可在其它药物、酶类及某些病理条件下,甚至在某些遗传因素的影响下被抑制或诱导。 当解毒酶被抑制或增强 毒性的酶被诱导都可使 药物或其代谢产物在体 内蓄积,从而引起肝损伤。 第2相反应:结合反应 药物或其代谢产物的极性基团与体内一些极性更强的内源性物质,如葡萄糖醛酸、醋酸、甲基、乙酰基、巯基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷氨酰胺等相结合,遮盖了药物分子上某些功能基团,并改变其理化性质,增加其水溶性,降低其脂溶性,促进肾脏排泄,当还原性谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足时都影响毒性代谢产物的生物转化,产生肝毒性。 药物介导免疫损伤机制 药物含有化学活性基团具有抗原决定簇,但因分子量小,故只具反应原性而不具抗原性,必须与大分子物质结合才能获得抗原性。 药物在肝脏代谢,与药物结合的细胞成分,大量存在于肝细胞内。肝细胞的部分膜成分,肝细胞的微粒体成分含有肝特异性抗原的可溶性成分,作为载体蛋白与药物结合,引起机体对半抗原载体或载体的特异性免疫应答,这就决定了在药物变态反应中,肝脏作为靶器官而遭受到损害的特异性。 临床上药物性肝损害,大多数与过敏反应性肝损害有关。 药物或其代谢产物作为半抗原与肝特异性蛋白质结合成抗原,经巨噬细胞加工后,被免疫活性细胞识别,致敏T淋巴细胞,产生: T细胞介导的细胞毒 巨噬细胞激活因子 抗体依赖细胞介导的细胞毒 促淤胆因子 造成细胞免疫反应性肝损害。 急慢性肝炎样损伤 急性肝炎样损伤较为常见,可由多种药物所致,很难与急性病毒性肝炎相鉴别。 除小叶内坏死灶外,汇管区大量嗜酸性粒细胞浸润急胆管损伤多提示药物引起的可能性大。 慢性肝炎样损伤的组织学改变多似慢性病毒性肝炎,但药物所致的肝细胞坏死主要以肝小叶第3区最为显著,可能与此区CYP450酶系活性高且肝窦内血氧含量低有关。 胆汁淤积性损伤 主要特征是毛细胆管型胆汁淤积,伴不同程度的肝细胞坏死和汇管区单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润。 雌激素、雄激素以及类固醇有时可引起单纯性胆汁淤积,不伴或伴轻度肝细胞损伤,汇管区可无炎症反应。 脂肪肝 根据脂肪滴大小分为巨泡性和微泡性,巨泡性最常见,肝细胞质被单个大脂肪空泡填充,细胞核受压移至外周是其组织学特性,而微小脂肪空泡填充于肝细胞质内,细胞核不移位是微泡脂肪变的组织学特征。 肝纤维化及肝硬化 汇管区周围纤维化可与慢性肝炎样损伤、胆汁淤积性损伤以及脂肪肝共同存在,可发展为弥漫性肝纤维化甚至肝硬化,单纯药物性肝硬化相对少见。 除上述病理改变外,药物还可引起非干酪样肉芽肿,肝静脉纤维性闭塞、肝紫癜。 临床表现和分型 1、肝细胞毒损害 肝炎型 脂肪肝型 2、急性肝内淤胆 毛细胆管型 肝毛细胆管型 混合型 肝细胞毒损害- (1)肝炎型(急性肝炎样表现) 与急性病毒性肝炎相似,不同药物引起病理改变也有差异。 异烟肼、甲基多巴可导致急性弥漫性肝炎。 氟烷和普卡霉素可引起小叶中央性坏死(肝小叶腺泡第三区坏死)。 乙酰氨基酚(醋氨酚)过量可引起大块肝坏死。 雷米封潜伏期为1-3个月或以上,氟烷8-13天,醋氨酚2-3天。 此型表现,黄疸出现前即乏力、纳差、恶心、呕吐、黄疸、陶土样便,肝大,一般无发热,血清ALT、A