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熵变：结合后转动自由度受阻。刚性分子与受体的结合构象变化较小，更有利（RO5) Chapter 4. 药物的构效关系（SAR) Structure-Activity Relationships 本章目录 药物的作用靶点（Targets) II. 药物结构 III. 药物-靶标的分子识别和相互作用 IV. 定量构效关系 QQ空间http://www.6665.cc I. 药物的作用靶点（Targets) 受体（Receptors）：配体结合区+产生功能的效应区，受体、传感分子、靶标 统称为信号转导通路（signal transduction pathway) 酶（Enzymes）: 离子通道（Ion Channels） 转运蛋白 核酸（Nucleic Acids） 免疫系统（Immune System) 基因（Gene） 受体（Receptors) 对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子 生物活性物质包括： 内源性物质—神经递质、激素、抗原、抗体 外源性物质—药物、毒物 受体有亚型（isomers） 药物是受体的配体，分： 激动剂（Agonist)，对受体有亲和力，有内在活性，与受体结合产生效应 拮抗剂（antagonist)，对受体有亲和力，无内在活性，与受体结合不激活受体 受体包括（图3-1）： 配体门控直接作用的离子通道受体，药物配体对受体直接作用 GPCR （G protein coupled receptor) 蛋白-激酶型受体 细胞核激素受体 转导机制 Direct ligand-gated ion channel receptor: 跨膜蛋白，4~5个跨膜a螺旋（20~25 AA）。药物与跨膜蛋白结合，影响通道的开关，信号转化为细胞膜电位变化，或离子浓度改变。如烟碱样乙酰胆碱受体，GABAA受体，谷氨酸受体，5-羟色胺受体，甘氨酸受体 Acetylcholine g-aminobutyric acid (GABA) glutamic acid 5-hydroxy tryptamine (5-HT) 2. GPCR: （占药物靶点40%~60% ） G-Protein: heterotrimer (a/b/g), 结合GTP GPCR: 跨膜蛋白，N端膜外，7个a helix（20~25 AA each) 围成疏水腔穴，配体结合位点 激动GPCR的配体：内源性胺，阿片生物碱，类花生酸，脂质信号分子，肽类，蛋白配体 效应分子：酶、选择性Ca2+, K+通道 图3-2， 3-3 作用于GPCR的药物：b-肾上腺能受体、组胺H1受体、组胺H2受体、阿片m受体、5-HT3受体、多巴胺D2受体 （表3-2） 3.Tyrosine protein kinase receptor: 将细胞膜内的效应蛋白磷酸化，底物位点是tyrosine residue, 包括insuline, cytokine, EGFR，PDGFR，VEGFR，Bcr-abl kinase 跨膜蛋白，400~700AA，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是ATP结合位点，ATP磷酸化蛋白的tyrosine。受体激活后刺激癌基因(oncogene)的转录和表达，是抗癌药物的重要靶标（表3-3） 4. Nuclear hormone receptor: 调控DNA转录，包括甾类激素（雌激素、孕激素、雄激素、皮质激素）、甲状腺素、维生素D3、维生素A等受体。（表3-4） Imatinib (Glivec by Novartis for 10 cancers eg. CML, GISTs ), targeting Bcr-Abl kinase Leflonomide for RA, psoriatic arthritis, targeting PDGFR， F=80% t1/2=2 weeks 酶（Enzymes) 药物酶靶：人体内固有的酶/侵入体内病原体的酶系 药物对酶产生激活、诱导、抑制、复活等作用是药物的重要靶点，1/3 药物是酶抑制剂。 抑制剂通常结合到酶的催化活性中心。Isozyme结构类似，催化相同的反应，但反应底物和产物不同。特异性抑制剂，避免off-target副作用 Omeprezole: targeting H+/K+ ATPase, Reversible inhibitor Methotrexate: targeting DHFR for cancer, abortion etc. 1000X vs folate, almost irreversible 离子通道（Ion channels) Ca2+, K+, Na+, Cl-通道 转运蛋白：去甲肾上腺素摄取蛋白、5-HT重摄取蛋白、神