1000045生理学及病理生理学.pptVIP

生理学及病理生理学 25 金中初 21 * 浙江大学 金中初 《生理学及病理生理学》课程 《病理生理学》 * 应激 -2 * HSP诱导生成机制（参考） HS基因转录表达调控分子机制： 顺式调控启动序列： HS反应元件(HSE) - 启动子 - HS基因 HSE: -107bp ～ -18bp,由3个bp重复序列 “nGAAn”组成,高保守性。 HSF (HS转录因子): 通常HSF以单体与HSP结合(无转录活性),应 激时变为三聚体(有转录活性)与HSE结合- 激活→HSPmRNA水平↑→HSP↑。 * 图 HSP诱导生成的机制（参考） 启动HS基因转录 (HSmRNA) 和选择翻译表达 应激原 HSF （单体） HSF （三体） （细胞核） 生成HSP↑ 结合激活HSE * HSP基本功能 分子伴侣 概念:一类介导蛋白质分子内/分子间相互 作用的起 “蛋白质自稳调节物”蛋白质。 功能：邦助蛋白质折迭、装配、移位、 维持和降解,对新生蛋白的三维结构 和正确定位进行时空控制,从而达到 稳定细胞结构,维持蛋白质活性和细 胞正常生理功能，起 “蛋白质自稳 调节物”作用。 * ?概念:应激时,受损蛋白 质暴露疏水区 ，易被 HSP底物识别区识别, 利于清除受损蛋白。 ?机制；应激时，单体 HSF从与HSP结合中解 离，形成HSF聚体并与 HSE结合，调控HS基因 转录表达, HSP↑↑↑， 通过识别区识别受损 蛋白质并经酶解清除。 (右图) 清除/修复受损的蛋白质 应激原 ↓(细胞) 蛋白质受损/肽链错误折迭 (疏水区暴露) ↓ HSP与受损蛋白结合 ↓ HSF游离,磷酸化,三聚体形成 ↓ 结合激活HSE,启动HS基因 转录(HSmRNA)和翻译(选择性) ↓ HSP (↑↑↑) ↓ 清除受损蛋白(与蛋白质N 端 结合,由肽链内切酶水解 ) * 应激原 篮斑/交感-肾上腺髓质激活 →NE、 CA↑ 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激 →CRH、GC↑ 催乳素、胰高糖素、ADH、内啡肽等↑ 胰岛素等↓ 神经内分泌改变 HSP ↑ AP ↑ 机能代谢改变 细胞反应 小结：神经内分泌和细胞反应（自习） * 应激时机体的代谢变化 ? 特点：三高一低(高代谢率、高血糖、高血脂、 低蛋白合成)。 ?高代谢率： 能量代谢↑；物质代谢-分解↑,合成↓。 ?糖利用↓(胰岛素)/ 糖分解↑： 应激性高血糖/糖尿。 ?脂肪动员(脂解激素)： 血游离脂酸和酮体↑。 ?蛋白质合成↓，分解与破坏↑： 负氮平衡、尿氮↑。 * 应激时机体的功能变化(自习) ?CNS系统 ?良性应激：调动CNS功能 ?劣性应激：CNS功能紊乱和 心理或精神障碍(认知障 碍或精神创伤性应激障碍) ?免疫系统 ?良性应激：免疫功能增强 ?劣性应激：免疫功能的抑 制和紊乱“自免病” ?神经-内分泌与免疫系统 相互调节作用 ?心血管系统 ?良性应激：心血管防御 ?心血管系统 ?劣性应激(交感-肾上腺系 统过度兴奋)：原发性高 血压、心肌缺血、心律失常 ?消化系统： ?慢性应激：厌食或进入增加 ?劣性应激：胃肠粘膜受损,胃 肠运动异常,“应激性溃疡” 或“溃疡性结肠炎” ?血液系统：急性应激促凝、慢 性应激贫血 ?泌尿生殖系统： ?尿少,比重高,水钠排泄减少 ?生殖和性功能负效应 * 应激与疾病 概念： 应激性疾病： 应激起主要致病作用的疾病,如应激性溃疡。 应激相关性疾病： 应激在疾病发生发展中是一个重要的原因或 诱因,如应激相关心血管疾病(原发性高血压、 冠心病和心律失常)。 心身疾病(躯体病)与心理精神障碍：概念。 * 应激性溃疡 概念： 由应激引起的消化道 (胃、十二指肠)粘膜 急性溃疡。 病变特点： 急性、多发、浅表、 愈合快。 临床实验依据: 图 豚鼠应激性胃溃疡 捆梆浸水(24oC)应激模型. A.对照, B.24h. C.48h A B C *