[医学]病理生理学课件 8 细胞凋亡与疾病.pptVIP

细胞凋亡与疾病;四、细胞凋亡与疾病 ;一、概述; 1885年，Flemming在退行性卵巢囊泡中观察到染色质凝聚成半月形和细胞核渐进性退化、消失等现象，并称之为“染色质裂解”（chromatolysis）。; 1951年，Glucksman发现细胞在生物发育中的特定时空内发生死亡，并提出程序化细胞死亡（programmed cell death）的概念。 ; 1976—1981年间，三个小组分别发现淋巴细胞凋亡伴随典型的“梯样”DNA电泳图谱。 ;（二）概念 ;;（三）与细胞坏死的区别 ;;（四）细胞凋亡的意义 ;二、细胞凋亡过程与调控 ;;（二）凋亡时细胞主要变化 ;;（2）内源性核酸内切酶激活 该酶由细胞内信号转导环节被激活，在细胞凋亡过程中执行染色质DNA切割任务; 有人在研究无脊椎动物如线虫细胞凋亡时发现，细胞的死亡呈现严格的特异性，在雌雄同体发育产生的1090个体细胞中，131个细胞在特定的时空内以凋亡而终结，这些细胞凋亡至少受14个基因的调控，其中最重要的是凋亡活化基因Ced-3、Ced-4和凋亡抑制基因Ced-9。它们诱导和调控细胞凋亡的基本机制：Ced-3是具严格底物特异性的半胱氨酸蛋白酶，诱导细胞的特征性形态学和生化学变化。;Ced-3能结合Ced-4，后者能结合Ced-9。在活细胞，Ced-9以Ced-4为中介和Ced-3结合成三体复合物，扣押Ced-3使其以无活性的酶原形式存在于细胞内，在凋亡诱导信号的作用下，Ced-9自复合物中解离。其结果是导致Ced-3的活化和细胞凋亡。如Ced-3和Ced-9在人体的类似物分别代两大家族，即caspases家族和Bcl-2家族.;人体细胞凋亡要比线虫细胞调亡的机制复杂得多。差别可能在于线粒体在哺乳细胞凋亡中的重要性。哺乳细胞凋亡主要包括两条途径，即死亡受体途径和线粒体途径。它们通过一系列分子和生物化学途径导致两条途径共同的“中央处理器”分子即caspases的活化，并诱导许多细胞核和细胞浆内相关底物的降解。; 93年有人发现Ced-3基因与哺乳动物白介素1β转化酶—ICE功能和序列相似，和Ced-3一样，ICE高表达可致成纤维细胞凋亡，之后，许多实验室致力于识别ICE/Ced-3样蛋白，至今已发现14个ICE/Ced-3家族成员（分为三组），其中一些参于细胞凋亡，一些参于细胞因子加工和炎症，为避免命名上混乱，96年专???小组推荐ICE/Ced-3家族成员统一命名天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，并按先后为序在caspase后加阿拉伯数字表示。; 其在凋亡中作用： ①灭活细胞凋亡抑制物（如Bcl-2） ②水解细胞的蛋白结构，导致细胞解体— 凋亡小体； ③在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白，使 该蛋白另具功能等。;（三）细胞凋亡的调控 ;②理化因素 OFR增加，细胞处氧化应激 　　　状态，DNA受损，细胞凋亡;（2）抑制性因素 ;2、细胞凋亡信号转导 ;②偶联性：即死亡信号的转导系统与细胞增殖、分化过程中的信号转导系统在某些环节上有交叉；因此同一个信号，在不同条件下既可引起凋亡，也可刺激增殖； ③同一性：即不同的凋亡诱导因素可以通过同一信号转导系统触发细胞凋亡。④多途径：即同一凋亡诱导因素可经过多条信号转导途径触发凋亡。;（1）死亡因子介导的细胞凋亡 TNF受体家族至少12个成员，为I型膜蛋白。TNF受体家族中的Fas蛋白（膜受体）可与淋巴细胞表面Fas配体（Fas ligand）或抗Fas抗体结合 以三聚体形式与邻细胞的fas结合，并诱导受体的三聚化，激活的受体通过与多种具有死亡域的受体连接蛋白结合，形成死亡诱导信号复合体（DISC），同时激活caspase级联反应，诱发细胞凋亡。 TNF被称为死亡因子（death factor）, 作用的受体被称为死亡受体（DR）。同受体结合后通过些接头蛋白活化caspase导致细胞凋亡;（3） cAMP/PKA 信号系统 糖皮质激素＋淋巴细胞 Ca++/Ca++调蛋白 cAMP PKA 细胞凋亡; （4）神经酰胺介导的细胞凋亡 神经酰胺是 细胞凋亡信号调控中的第二信使分子，许多诱 导和刺激因素能激活细胞膜上神经鞘磷脂酶， 引起细胞膜上神经鞘磷脂水解产生神经酰胺。 有人用维生素D3处理HL-60白血病细胞后，该 细胞出现早期的和可逆的神经鞘磷脂水解，同 时伴有神经酰胺升高，随后发生细胞凋亡。;抗肿瘤药物红必霉素可激活神经酰胺合 成酶引起神经酰胺升高，诱导细胞凋亡。 ;神经酰氨 鞘氨醇 1－磷酸鞘氨醇（SPP);（6）PTK信号系统 对细胞凋亡起负调控作用，神经、