五讲临床试验设计.ppt

第五讲 临床试验设计 临床试验是按照科学的实验方法，研究疾病临床阶段的规律，包括研究某一疾病的病因、机理、寻求早期诊断指标或根据病因、临床表现和转归等特征，制定疾病的临床分型，以及研究影响疗效的因素和疗效对比等。所以临床试验的对象都是病人。因此在临床试验设计时，除了必须遵循一般的实验设计的基本原则外，还要考虑其特殊性。 一、临床试验设计的特点 1、病例的确定 根据研究目的，必须首先明确研究对象。临 床试验对象的确定，应注意以下几点： （1）受试病例标准化：对受试病例的诊断应该明确、可靠、诊断标准统一，包括疾病的分期、病情程度及疾病分型。 （2）自愿参加的受试对象，因为增加了实验的偏性，容易出现假阳性，所以“自愿者”并不是临床试验的最佳对象。 （3）对可疑病例和怀疑同时患有另外疾病的病例，而这些另外病例又影响研究结果时，则这样的病例不应选作受试对象。 （4）最好选用未经其他系统治疗的病例为研究对象。 （5）某些生物特征影响试验结果时，应对观察病例的该生物特征统一规定范围，如年龄。 2、建立病例对照 在临床试验中，关于对照组的设立，应注意两点：一是疗效试验中不允许设立空白对照，也就是不能有无处理的对照组；二是确定受试病例，往往是相继被发现，间隔时间可能很长，试验前不可能将受试病例随机分好试验组或对照组，然后再进行试验，似乎难以保证试验的均衡性 。 针对以上两点，我们在试验时，可以采用目前认为是最有效的治疗方法或者经验疗法作为对照组的处理因素，而其他非处理因素则要求对照组和试验组应相同或尽量接近。关于随机分组的问题，可以在设计时将受试病例和影响观察指标的一致的主要因素或可疑因素加以控制，按照控制因素分成试验组和对照组，以保证组间的均衡性，如采用配对、配伍、交叉试验设计等。但要防止匹配过头。 对于某些高死亡率的疾病，如各种癌症或白血病及艾滋病，在试验中可以不设立对照，因为高死亡率本身就是一种对照，只是表面看来似无对照。 有学者提出，对于病情较轻，病情稳定、无任何危险性的疾病，如慢性关节炎、近视、重听等可以设立无处理对照（空白对照）。但同样要重视组间的均衡性、消除混杂因素，及处理因素的标准化。 二、临床试验偏性的控制 临床试验的偏性，主要指产生的系统误差，其来源有： 1、受试者：由于抽样不均匀、分组不随机、受试对象间变异大、对敏感问题拒答或隐瞒、依从性差以及测量时不合作等，都产生误差，尤其是病人的心理因素，更是临床试验的一种特殊的误差来源。如病人对医务人员的服务态度、言语、主管医师是谁、威信如何、医疗环境、等都能引起病人心理上的变化，从而导致临床试验的偏性。 2、观察者：由观察者的感觉或操作误差引起，询问时带有倾向性的暗示也会产生误差。为了消除病人的心理偏性和义务人员的倾向性暗示，临床中常采用单盲或双盲法试验，常选择安慰剂配合使用。 3、药物和仪器：在试验过程中，病人使用的药物、仪器、标准始终一致，包括生常厂家、批号等，避免前后标准不一引入误差。 4、外环境的非试验因素： 如季节不同会影响试验效果（如风湿、关节炎等） 三、效应指标的确定 1）选择敏感性高、客观性强、特异度高的指标。如观察一种降糖新药的效果，以血糖值为效应指标，看血糖值下降了多少。 2）注意处理因素与出现效应之间的时间关系，选择最佳的时间，测量效应指标的时间。因为时间过长或过短都会产生偏移。（如血药浓度） 3）多选硬指标，少选软指标： 硬指标是指经各种设备、仪器精确测量的效应指标；不能计量测量的指标为软指标，如临床中的症状、体症等如：头疼、头晕、恶心、乏力等等。因为这样的指标偏倚很大，尽量使其分为不同的等级进行半定量化。 ? 第二节????????? 诊断试验研究的评价? 评价一种诊断试验的好坏主要是评价其真实性和可 靠性。 1）真实性（准确性）的评价： 评价真实性的指标有：敏感度、特异度、约登指数。 灵敏度定义：指筛检方法能将实际有病的人正确的判断为病人的能力。 特异度：指筛检试验能将实际上无病的人判断为非患 者的能力。 约登指数：表示筛检方法发现真正的病人与非病人的 总能力。约登指数＝灵敏度+特异度-1。 （2）可靠性 可靠性指某一项筛检方法在相同条件下重复测量同一受试者时，所获得结果的一致性。 影响筛检结果不一致的原因： 1、个体本身的差异 指同一指标在同一受试者身上重复测量时，测量结果表现为不一致。如测量血压时，常遇到受试者生理状态、精神状态的影响。 2、测量仪器、试剂等实验条件所致的差异 如仪器不稳定、实际批号不一、电源不稳