自噬与肿瘤教材教学课件.pptx

自噬与肿瘤目录CONTENTS123自噬的过程自噬的介绍自噬与肿瘤分步自噬作用双重性自噬（autophagy）1-1自噬的定义自噬（autophagy） 溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、RNA、过量储备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）等自身结构的吞噬降解，是细胞内物质的再循环系统（recycling system）自噬体（autophagosomen） 细胞内衰老的细胞器等被双层膜包裹而成的小体1-2自噬的目的清除降解受损的细胞结构衰老细胞器不再需要的生物大分子等1物质再循环细胞内细胞器的构建提供原料21-3应激反应 在细胞饥饿，代谢能量不足状态下，通过分解细胞内的一些对于细胞生存并非必需的生物大分子，为细胞的生命活动提供营养和能量，维持自我稳态和生存。自噬的意义自噬性死亡 过度上调的自噬作用也可引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡”，也称为 Ⅱ 型程序化细胞死亡。 自噬作用机制目前尚不完全明了，可能与细胞代谢失衡、消耗过度关酶系统的更新参与细胞发育意义自噬性死亡旧细胞器的清除应激反应1-4自噬的分类巨自噬分子伴侣介导自噬微自噬1-4自噬的分类是最主要的自噬形式 ，它包含以下过程： 细胞质中产生一 C形双层膜结构，两端延伸最后形成一空泡 部分细胞质和细胞器被 裹入空泡中，形成自噬小体巨自噬macroautophagy介导自噬微自噬2-1自噬的过程成熟阶段延长阶段启动阶段2-1自噬的过程自噬小泡膜开始形成 ，参与自噬信号转导启动阶段启动阶段的关键分子是 Tor/ m Tor激酶 ，它是一种丝氨酸/ 苏氨酸激酶 ，可以感受细胞内氨基酸和 ATP 的数量从而控制细胞的自噬活性 ，被称为自噬作用的门控分子 (gate2keeper)Tor/ mTor 激酶是抗真菌药物雷帕霉素 (Rapamycin) 的靶向分子，在哺乳动物和酵母细胞中都观察到，Rapamycin 可以抑制 Tor/ mTor 激酶的活性，抑制自噬作用 2-1自噬的过程自噬小泡膜弯曲、延伸，形成吞噬体膜以包裹吞噬的成分 延长阶段泛素样结合系统 参与自噬小泡膜的延伸1）Apg12/Apg5系统，包含Apg12、Apg5、Apg7、Apg10 以及Apg16等2）包含Apg8及其靶向分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine ， PE) 2-1延长阶段自噬的过程泛素样结合系统 参与自噬小泡膜的延伸2-1自噬的过程涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体的降解。自噬后期，自噬体的体积和数量都有所增加，其内常充满髓磷脂或液体，胞质中可见灰白成分，少数可见核固缩。成熟阶段自噬与肿瘤——双重性双重性3-1自噬与肿瘤双重性100%抑制促进75%60%45%25%20%15%3-1自噬对肿瘤的保护作用在多数情况下，自噬作用可以促进肿瘤细胞的生存并维持其活性实体肿瘤微环境的共同特点就是存在着巨大的代谢压力 ，由于血供不足所造成的营养、生长因子、氧供不足等。肿瘤细胞能够在这样艰难的环境中生存并保持其活性，依靠的就是自噬作用3-1自噬对肿瘤的保护作用自噬还可对抗化疗药物，导致肿瘤细胞产生耐药性，这表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究证实，在一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和X射线照射后，自噬体的数量通常有所增加，且增加的程度与肿瘤细胞的生存能力相关在肿瘤细胞中，由于细胞的自噬作用受到多种因素所抑制，从而使DNA损伤加速，导致细胞基因的完整性被破坏，有害突变得以累积，最终导致肿瘤的发生，甚至使肿瘤发生恶化。3-2自噬对肿瘤的抑制作用正常生理状态下，受损的细胞器所产生的活性氧（ROS）能对DNA产生一定程度的损伤，从而破坏了细胞的正常结构功能和染色体的稳定并最终导致肿瘤；自噬通过清理受损的细胞器，以维持细胞正常的结构功能和染色体稳定；自噬可以抑制肿瘤的发生。3-3自噬作用与肿瘤治疗3-3自噬作用与肿瘤治疗抑制自噬作用肿瘤细胞对能量缺失显得特别敏感无论是传统的放疗、化疗，还是新近的血管生长因子及其受体的阻断剂，目的都是减少肿瘤细胞的能量供应，使残余的肿瘤细胞在代谢压力下变得脆弱如果同时抑制其自噬作用 ，肿瘤细胞将无法应对代谢压力而发生坏死。 这对于具有凋亡缺陷的细胞来说尤其有效 如：氯喹可以通过抑制溶酶体的酸化而阻断自噬作用3-3自噬作用与肿瘤治疗促进自噬作用由于自噬作用的缺失可以造成细胞突变的累积 ，形成肿瘤甚至转移灶，可通过抑制mTor等促进自噬作用，预防肿瘤的发生发展，或使肿瘤在过度的自噬作用下发生自噬性死亡。治疗与异常蛋白积聚有关的退行性疾病中取得了一定的效果 它莫西芬 ( Tamoxifen) 可以提高MCF27乳腺癌细胞的自噬水平，并且促进肿瘤细胞的死亡3-3自噬作用与肿瘤治疗自噬向凋亡转化凋亡和自噬分别是Ⅰ型程序化细胞死亡和Ⅱ型程序化细胞死亡