李耀南--胎儿皮肤创面无瘢痕愈合的研究新进展.docVIP

胎儿皮肤创面无瘢痕愈合机制研究 李耀南 姜笃银 山东大学第二医院美容整形烧伤外科和急诊科 山东济南，250033 基金资助项目：国家自然科学基金81372074），山东省科技攻关项目（2009G 皮肤创面的愈合是多个生物学功能相互作用的复杂过程，一旦伤口形成，便触发多个生物学通路协同作用，例如血液凝固、炎症细胞浸润、多细胞群体迁移分化以及特异基因表达等，从而达到创面的最终愈合。对于成人来讲，当皮肤损伤达到某种程度时，肉芽组织填充缺损，后逐渐纤维化形成瘢痕。与之形成鲜明对比的是早期胎儿皮肤的无瘢痕愈合，这种无瘢痕愈合能力仅存在于产前发育期，对于人来讲，胎儿一般在妊娠前24周，而胎鼠一般在妊娠前20天对切口伤具有完全的无瘢痕愈合能力。随着这些年对胎儿皮肤无瘢痕愈合机制研究的不断深入，一些可能的机制及影响因素逐渐被发现，但是具体皮肤如何完全再生以及为什么人在发育过程中渐渐失去无瘢痕愈合能力仍然是一个迷。以下，我们将系统地阐述胎儿皮肤创面无瘢痕愈合的机制。 1.瘢痕愈合机制 皮肤作为保护机体的第一道屏障，在其受损后，修复其缺损是机体自身重要的防御适应性反应。皮肤创伤愈合通常分为三个阶段，即炎症期、增生期及重塑期。三者之间相互承接又相互交叉。炎症反应在创伤形成后立即发生，血流动力学发生改变、血管通透性增高、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在趋化因子作用下迁移并发挥功能。增生期主要以修复细胞迁移、增生和分化为主，成纤维细胞、细胞外基质及新生毛细血管构成肉芽组织填补缺损。重塑期主要表现为肉芽组织的逐渐纤维化，构型紊乱的胶原大量沉积转化为瘢痕以改善组织的结构及强度，故瘢痕形成是组织修复缺损的自然结局。 2.胎儿特殊生长环境 胎儿所处的羊水温暖、无菌，且富含多种营养、生长因子以及细胞外基质成分，如透明质酸和纤维粘连蛋白,这些成分在创面愈合过程中均有重要作用。另外，胎儿皮肤氧张力低，氧含量仅为成年皮肤氧含量的40% , 胎儿脐带血血清生长因子例如类胰岛素生长因子Ⅱ以及透明质酸刺激因子含量较成人明显升高，这些方面均与成年皮肤所处环境有巨大差异。但已有研究表明，这些特异环境对胎儿皮肤无瘢痕愈合无明显作用。如Longaker 等将成年羊皮肤创面置于胎羊皮肤所处环境中，移植皮瓣接受胎羊的血供,结果发现仍然出现瘢痕愈合。Armstrong等在有袋类动物中构建的胎儿皮肤创面愈合模型，发现在子宫体外胎儿皮肤依旧可以实现无瘢痕愈合。这些实验结果均印证了胎儿所处外环境对其无瘢痕愈合不起决定性作用,而主要与它的内在特性有关。 3.细胞对胎儿皮肤无瘢痕愈合的影响 创面愈合即炎性细胞和修复细胞共同活动的结果。下面将对该过程中的主要参与细胞作用机制分别阐述并对比其在胎儿及成年创面愈合之间的差异。 3.1血小板 血小板是创伤后最先被调动的细胞，出血时其聚集于血管缺损处，收缩使血管破损闭合，同时促进纤维蛋白网格形成，包裹血细胞形成血栓，同时脱颗粒释放多种细胞因子例如TGF-β以及血小板衍生因子(PDGF-AB)，促进创面愈合。文献中已有报告证实在胎儿皮肤创面愈合过程中，血小板的聚集能力减弱。与此同时，胎儿血小板释放的TGF-β1、TGF-β2以及PDGF-AB减少，而这类细胞因子低水平表达与胎儿皮肤无瘢痕愈合之间的关系密不可分（详见后述）。 3.2炎症细胞 在成人创面愈合过程中，最早的炎症信号是来自出血凝血过程中血小板释放的一系列细胞因子，中性粒细胞在其趋化作用下迁移至创面处。尔后，单核细胞也聚集于此分化为巨噬细胞。但在胎儿皮肤创面愈合过程中，其创周未见或仅见少量炎症细胞浸润，这点在1971年已被Burrington的研究证实。亦有研究表明单核细胞分化的巨噬细胞在妊娠14.5天后胎鼠创面愈合过程中才可观察及少量浸润，同时由Mac-1分子刺激分化的巨噬细胞在胎鼠妊娠16天之前的皮肤创面愈合过程中也未发现。成人皮肤创面愈合过程中，多形核白细胞在巨噬细胞以及淋巴细胞释放的炎症介质趋化下大量浸润于创面周围，而胎儿皮肤中较少有多形核白细胞的出现。Scott Adzick的研究亦验证了这点，其研究发现胎鼠皮肤在创面愈合过程中，中性粒细胞缺乏，巨噬细胞虽有早期浸润但数量较新生鼠以及成年鼠少。其原因可能为胎儿皮肤创面诱发炎症的信号分子少或胎儿炎症反应细胞发育尚不成熟。 3.3成纤维细胞 在创面愈合过程中，成纤维细胞具有合成细胞外基质（ECM）以及促进ECM重塑的作用， Lorenz等发现胎儿成纤维细胞可以使处于成人炎症细胞浸润环境下的胎儿皮肤创面实现无瘢痕愈合。成人体内的成纤维细胞与胎儿体内的成纤维细胞存在明显差异，诸多研究均证实，胎儿成纤维细胞在体外可以产生更多的胶原蛋白，且Ⅲ型、Ⅴ型胶原蛋白所占比例明显增高。且妊娠20周