第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素..docVIP

第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 第一节 大环内酯类抗生素的新作用 大环内酯类抗生素除具有良好的抗菌活性外，在临床使用中一些新的药理作用和用途不断被发现和研究，现做一简要介绍。 一、抗炎作用 炎症是机体对外界刺激产生的一种复杂的病理反应过程，主要表现为局部红肿热痛，病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。机体被引发炎症时，血液中的中性粒细胞增多，它们能够识别、消化和破坏许多病原体，因此在非特异性兔疫中起到非常重要的作用。 （一）对中性粒细胞的影响 1．抑制中性粒细胞的移位、聚集 中性粒细胞是慢性炎症反应的重要调节者。中性粒细胞释放氧化及蛋白水解产物（例如中性粒细胞弹性蛋白酶），可以导致某些细胞的损伤。如慢性气道炎症患者（例如哮喘）支气管肺泡灌洗液（BALF）中有高浓度的中性粒细胞及高化学活性的中性粒细胞，这些细胞毒性产物破坏肺实质及上皮细胞。红霉素能明显降低慢性气道炎症患者BALF中的中性粒细胞百分比以及中性粒细胞的化学活性。有研究发现支气管炎患者接受红霉素或罗红霉素治疗后，患者BALF中的中性粒细胞数及中性粒细胞来源的弹性水解酶活性降低，其肺功能有所改善；而其它抗生素（阿莫西林）在中性粒细胞的功能及数量方面却没有作用。 2．促进中性粒细胞的凋亡 细胞凋亡（apoptosis） 或程序化细胞死亡（programmed cell death，PCD）是多细胞有机体为调控机体发育，维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程。很多研究表明，大环内酯类抗生素通过诱导炎性细胞凋亡而产生抗炎作用。有研究证实红霉素通过抑制中性粒细胞对趋化因子的反应，作用于细胞内的信号传导系统，减少中性粒细胞在肺泡上皮细胞的黏附、聚集和反应性自由基的释放，促进急性肺损伤组织中性粒细胞调亡，减轻肺损伤发生而呈现良好的抗炎作用。 （二）对炎症介质的影响 1．细胞因子细胞因子是一类由免疫细胞（淋巴细胞、单核巨噬细胞等）和相关细胞（成纤维细胞、内皮细胞及上皮细胞）产生的具有调节细胞功能的高活性多功能低分子蛋白质，在机体炎症反应过程中发挥极其重要的作用。部分细胞因子可直接参与和促进炎症反应的发生。如白介素（IL）-1、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）- α等具有趋化作用，吸引单核巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞聚集，产生前列腺素、溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质，引起或加重炎症反应。 体外实验研究发现，大环内酯类抗生素减弱人体巨噬细胞的IL-8产生，最终导致了中性粒细胞聚集的减少；并且只有14元环内酯类药物（红霉素、克拉霉素及罗红霉素）具有抑制IL-8产生的作用，而16元环内酯类药物（交沙霉素、麦迪霉素）以及非大环内酯类药物（派拉西林、克林霉素及环丙霉素）在IL-8的产生方面没有作用。体内实验研究发现，慢性鼻窦炎患者服用克拉霉素14小时后（每日2次，500mg／次），鼻充血、鼻阻塞、窦性头痛等症状均有所改善，吞噬细胞、嗜酸粒细胞、弹性蛋白酶、IL-6、II -8、TNF α水平显著下降，提示克拉霉素能够显著降低各种窦黏膜致炎因子的水平。这就解释了红霉素虽然对铜绿假单胞菌无抗菌作用，但却对铜绿假单胞菌感染引起的泛细支气管炎有疗效。白三烯（LT）B4为花生四烯酸的一种代谢产物，也是中性粒细胞的一种重要化学趋向因子。研究发现LTB4含量和中性粒细胞趋化活性（NCA）在DPB患者BAI F中明显升高，经红霉素治疗后LTB4和NCA水平明显下降。 2．黏附分子是指由细胞产生、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的分子。业已证明黏附分子参与招募炎症细胞到炎症部位。大环内酯类抗生素降低了中性粒细胞黏附分子Mac-1的表达，也降低了可溶性黏附分子sL-选择素、sE-选择素、sP-选择素、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1及淋巴细胞功能相关的抗原的血清浓度。这些中性粒细胞黏附分子的浓度与BALF中IL-8及IL-1β浓度有关。用红霉素在体外孵育中性粒细胞后，再用IL-8刺激不能直接影响黏附分子从中性粒细胞中释放出来。说明大环内酯类抗生素对中性粒细胞的黏附分子中的作用可能是抑制上调中性粒细胞黏附分子的细胞因子及其它前炎症分子的释放。 3．活性氧由中性粒细胞及中性粒细胞脱颗粒产生，在炎症过程中损伤血管内皮细胞导致血管通透性增强、破坏机体组织结构成分、损伤红细胞或其它实质细胞，是一类重要的炎症介质。罗红霉素可显著降低中性粒细胞的氧化物爆发、超氧阴离子的产生和髓过氧化物酶介导的蛋白质的碘化反应。许多研究发现，14、15元环的大环内酯类药物能够以时间及浓度依赖的形式抑制白细胞氧化物爆发。 （三）对核转录因子（NF）- κB的影响 NF-κB是一个多功能的核转录因子，通过促进IL-1，TNF-α，IL-6、IL-8、巨噬细胞炎症蛋白-1等