(精选)【抗生素精品课件】抗生素临床应用中的安全性问题(85p)教学课件.ppt

抗生素临床应用中的安全性问题;;1、近年来出现的突发药害事件;梅花K事件：; “梅花K”胶囊中四环素及其杂质的鉴别; “齐二药”事件 黑龙江省齐齐哈尔第二制药厂，将工业二甘醇当成药用丙二醇，作为亮菌甲素注射液的溶剂，导致多名患者肾衰竭，11人死亡。 原因：企业管理存在严重漏洞，不法商人和企业销售人员串通，以牟利为目的，将工业二甘醇作为药用辅料丙二醇购入；企业投料前未检查出。; “甲氨碟呤”事件 2007年7月6日，国家药品不良反应监测中心报告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤；2007年7月到9月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害 原因：问题样品混有微量的硫酸长春新碱，不能简单的用清场不干净来解释，人为倒入尾液的可能更大，因此请公安部门立案调查事实真相; “欣弗”事件： “欣弗”系安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 2006年7月青海、黑龙江、吉林、湖南等14个省市发生了批号较为集中的170多例突发高烧、寒颤、低血压、肝肾损害、休克，其中8例死亡的严重的药品不良事件。 原因：生产企业未经验证、也不申报核查，擅自改变灭菌工艺导致最终成品不均一地污染了G-条件致病菌（肺炎克雷白氏条件致病菌）。;突发药害事件的特点;;2、制剂处方的管理;苯甲醇通过与红细胞膜的结合而引起溶血，苯甲醇主要靠肝脏中的醇类脱氢酶代谢，对肝脏缺少醇类脱氢酶的个体，苯甲醇必然会加重其对红细胞膜的破坏作用。 ;苯甲醇的安全性;静脉注射用药品中添加0.9﹪～2.0﹪的苯甲醇作为抑菌剂是常用的处方。虽然这一浓度对其抑菌作用是必须的，但对苯甲醇的毒性研究结果表明，制剂中应尽量降低其使用的浓度，以避免对人体的危害。;;FDA允许添加苯甲醇的量是9.45mg/ml;国内盐酸林可霉素注射液中的苯甲醇含量 ;生产企业;滴眼剂中的防腐剂;3、生产过程的监管;口服头孢中的残留萘酚;;头孢氨苄制剂中β-萘酚的含量分布 ;部分产品中头孢拉定的β-萘酚的残留量超过了0.2mg/天，如此原料作为注射用头孢拉定原料，将对人体产生危害。;4、使用不规范;注射用头孢拉定血尿;;动物实验探索血尿的原因 ;剂量组;溶液微粒数;与胶塞相互作用后样品给药组结果表 ;;头孢哌酮钠与乳酸环丙沙星氯化钠溶液混合后产生沉淀 ;;二、抗生素药品质量与临床安全性问题;1. 药品生产的微生物控制;热不稳定药品输液的无菌工艺保障;F0：指标准灭菌条件（121℃）下的灭菌时间。 无菌保证需要 F0≥8;;D121：121℃时微生物的致死时间；嗜热脂肪芽孢杆菌ATCC7953孢子的D121＝1.7min;灭菌条件及介质;企业对产品不同生产环节可能污染的环境菌有清楚的认识； 建立环境菌库，根据环境菌对热的敏感性，选择生物指示剂对生产工艺进行验证，进而不断完善灭菌生产工艺。;如何保证灭菌过程的有效性？;湿热灭菌过程的评估和监测;利用生物指示剂对企业现行的灭菌工艺进行评价； 根据评价结果，在终端灭菌过程中增加生物指示剂，以此指示每一批产品在终端灭菌过程中是否达到了预定的灭菌要求； ; 在发生污染时进行同源性分析，弄清污染原因。 企业建立完善的检验SOP，对检验人员进行适当地培训； ;2. 阿奇霉素片的溶出度评价;阿奇霉素在胃液中的稳定性;阿奇霉素与杂质J的毒性比较;对去克拉定糖阿奇霉素的毒性评估 ;三、头孢菌素产品质量与临床过敏反应的关系;速发型过敏反应的发生机制;从产品质量的角度，我们更关注产品中是否存在引发过敏反应的过敏原;抗生素中过敏性杂质的特性;抗生素中高分子杂质的特性; ;减少临床中过敏反应发生的途径;1. SephadexG-10凝胶色谱系统;2. 高效凝胶色谱系统;高效疏水凝胶色谱系统;;3. HPLC反相色谱系统控制高分子杂质;头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NAC-CPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B;4. 控制头孢菌素的溶液澄清度;注射用头孢曲松：070309 1.0g/瓶，经10000g离心0.5h, 分别取上层溶液和下层溶液，测定浊度值;攻击样品;;交叉过敏反应;β-内酰胺抗生素间