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第三十五章 合成抗菌药 第一节 喹诺酮类 [概述] 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。 第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。 第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。 第三代(80 年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。 第四代(90 年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。 [体内过程] (1) 口服吸收好、血药浓度相对较高； (2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低，Vd值较大； (3)体内分布广，组织药浓等于或大于血浓。 经肝代谢、由肾排出。 【抗菌作用】 喹诺酮类为杀菌剂。 第二代：抗菌谱窄，对G-菌有效，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。 第三代：抗菌作用----G-菌G+菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。 第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、 G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有PAE 。 [机制] 主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（包括拓扑异构酶Ⅳ ），而影响细菌DNA 的复制 。 DNA 回旋酶：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。 一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。 【耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。 产生原因: （1）基因突变：包括：①靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变；②胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；③主动排出系统加强，促抗菌药外排。 （2）DNA回旋酶与药物的亲和力下降。 【临床应用】常用第三代产品。 氟喹诺酮类适用于治疗敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、骨骼系统感染（骨髓炎和骨关节感染 ）、皮肤软组织感染等各种感染。 【不良反应】发生率仅为5% ①胃肠道反应 ②CNS反应：头昏、头痛、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视； ③过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎； ④软骨损害：少数可出现关节疼痛和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。 第二节 磺胺类和甲氧苄啶 一、磺胺类 特点：①广谱，性质稳定，可口服；②化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；③对流脑、鼠疫有显著疗效；④与TMP合用由抑菌变为杀菌。 [构效关系] 磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。 SO2NHR1 R2 HN 1. 对位游离氨基是抗菌活性必需基团； 2. R1上的一个氢原子被杂环取代，则抗菌作用增强； 3. R2上的一个氢原子被酰胺化，则抗菌作用消失。 [作用机理] 磺胺类与PABA化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。 二氢蝶啶 + PABA 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 活化型四氢叶酸 前体物 核酸蛋白质 人及动物 磺胺药作用点 对磺胺药敏感的微生物 TMP、乙胺嘧啶作用点 叶酸 应用注意: 1 .首剂加倍 2 .脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓 3 .禁与普鲁卡因合用 4.人体可直接利用外源性叶酸，故不受一般磺胺类及TMP影响。 [耐药性]以葡萄球菌多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。 口服快而完全，SD易通过血脑屏障，适用于治疗流脑。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。 主要在肝脏代谢，游离氨基被乙酰化后失去抗菌活性。 【体内过程】 主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。 【抗菌作用】 广谱。敏感菌有： lG+菌：溶链菌、肺炎球菌 lG-菌：脑膜炎球菌、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。 l对沙眼衣原体、弓形体、疟原虫及放线菌也有抑制作用。 l磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米隆（SML）局部应用可抗铜绿假单胞菌感染。 l对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。 1. 全身感染：泌尿系统感染选用SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂；流脑首选SD； 2. 肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾，SASP治疗溃疡性结肠炎。 3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿