医学免疫学与检验--主要组织相容性复合体PPT.ppt

第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子;内容简介: HLA 基因组学 HLA 基因编码分子的结构,分布 HLA 分子功能 HLA 与临床医学;等位基因：A,B,O 基因型:AB,AO,BO,OO 表现型:AB,A,B,O 纯合子:OO 杂合子:AO,BO,AB ; MHC 的 概 念;各种脊椎动物都拥有结构和功能相似的MHC，但命名不同，小鼠的MHC称为H-2；人的MHC称为HLA（Human Leukocyte Antigen,人类白细胞抗原）。（基因—HLA基因/HLA基因复合体；编码产物—HLA分子/HLA抗原） HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂，全长3600-4000kb，含224个基因座位，其中128个为功能基因。 ; I类基因区;HLA I 类基因区; HLA II类基因区; ; HLA的遗传特点;单倍（元）型遗传方式;;; 生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。; 多态性(Polymorphism)：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。 等位基因(Allele)：位于同源染色体上对应位置的基因。同源染色体上决定同一性状的基因。 复等位基因(Multiple alleles)：群体中同一基因座位所含有的等位基因系列。; 多态性现象（polymorphism)是指一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。;2) 共显性表达(codominance):一对等位基因同为显性称为共显性。在杂合子状态下，等位基因均表达出相应产物。 ;共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性 (大多数人都是杂合子）; 共显性大大增加了人群中HLA表型的多样性。 复等位基因和共显性导致了HLA的多态性。 ;DR16：所编码HLA分子的血清型。;99年HLA抗原特异性和等位基因数;; HLA遗传多态性和种族分布特征（99年）; MHC多态性的意义 1.扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。 一个个体最多可能表达的HLA-I类分子（A,B,CW）的数目？ 2.不利于器官移植中供体的选择。; 连锁不平衡(Linkage disequilibrium, LD)： 在随机婚配群体中,位于不同基因座位上的两个(或以上)等位基因连锁在一条单倍型上的实际频率和预期频率有差异，并有统计学上的意义。 LD产生的可能机制：自然选择压力。 ;连锁不平衡 (linkage disequilibrium);连锁不平衡的意义 有利于临床器官移植HLA配型（从无血缘关系的人群中寻找HLA匹配的器官移植供体）。 不利于确定疾病的一级相关HLA基因。;：外显子;HLA基因结构示意图;HLA I类分子结构;HLA I 类分子抗原结合凹槽模式图;;HLA I类分子的组织表达;;;HLA II类分子的组织表达;HLA- I /II类分子的结构; HLA分子的功能:(1)参与抗原处理和提呈.;;MHC分子结合并提呈抗原肽供TCR识别。MHC分子结构上的差异主要集中于肽结合槽。肽结合槽为多态性区域，决定了肽类结合及细胞识别的特异性和亲和力 ; HLA I,II 类分子结合抗原肽的比较;;;;专一性（相对选择性） HLA分子对Ag肽的识别具有一定的特异性。 表现在锚定位和锚定残基相对恒定 意义： 不同等位基因产物可能提呈同一Ag不同表位 ——不同个体对同一Ag的应答强弱不等— MHC多态性参与调控免疫应答;混杂性或包容性（Flexibility);结合抗原肽的HLA分子基序;H-2K;参与T细胞限制性识别;胸腺 上皮 细胞;HLA分子的功能（4）：参与免疫应答的遗传调控;;除以上5点外,目前有关HLA基因功能的观点包括: (1). 共有约224个基因,表达基因128个, 部分基因的功能尚待研究. (2). 该复合体存在与免疫无直接关系的基因.如HFE基因. (3). 含有与疾病包括NPC,IDDM等遗传易感性有关的基因. ; HLA与临床医学;HLA与疾病的关联 1.HLA 系统与多种疾病(自身免疫性,感染性,肿瘤)的遗传易感性有关: 相关HLA 区域因病种而异. 相关HLA基因与群体,地域的关系. 与疾病相关的多种可能机理. 2.鉴定疾病的一级相关位点: 连锁不平衡作图 ;;