人源化单抗的发作和未来.docVIP

泰欣生——人源化单抗发展现状及前景 一 从单克隆抗体到人源化单克隆抗体 单克隆抗体自发现以来，便成为人体细胞特异地识别和抗击外来病源入侵而产生的一种生物抗性物质，简称单抗。单抗目前主要用于诊断各类疾病，药物制备技术也日益完善。单克隆抗体制剂研究已取得理想的成果。目前，全球有5 0 0余种诊断和治疗用的单克隆抗体投放市场，1130多种用于临床研究。据资料统计，截止到 2004年 2月，美国FDA已经批准了18 种临床治疗的体内单克隆抗体药物；我国也成功的研制了300种单克隆抗体，并已用于肿瘤治疗。单抗具有灵敏度高、特异性强、高效、血清交叉反应少或无、制备成本低等优点， 缺点是其鼠源性对人具有较强的免疫原性，反复人体使用后可诱导产生人抗鼠 的免疫应答，从而削弱了其作用。因此，既保持单克隆抗体均一性，特异性强的特点，又能克服其中鼠源性的不足，是拓展 Ma b广泛应用的思路。随着DNA重组技术的发展，将部分或全部人源抗体的编码基因克隆到真核或原核表达系统中，体外表达人一鼠嵌合或人源化抗体；或转基因至剔除自身抗体编码基因的小鼠体内主动免疫，诱生人源抗体。因此，基因工程抗体的根本出发点是解决鼠源性问题，其优点是人源化或完全人源化抗体，均一性强，可工业化生产。 二 人源化单克隆抗体制备方法 人源化单克隆抗体制备是从鼠抗体改造而来的，主要方法包括嵌合抗体﹑表面重塑抗体、重构抗体。 嵌合抗体：利用DNA重组技术将鼠单抗的轻﹑重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出人鼠嵌合抗体，其人源化程度达到70%左右，完整地保留了异源单抗的可变区，最大限度地保持了其亲和性，降低了免疫原性。但由于人鼠嵌合抗体人保留了30%的鼠源性，可诱发人抗小鼠反应HAMA。 表面重塑抗体：对鼠抗体表面氨基酸残基进行人源化改造。该方法的原则是仅替换与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换;另外，所替换的区段不应过多，对于影响侧链大小﹑电荷﹑疏水性，或可能形成氢键从而影响到抗体互补决定区（CDR）构象的残基尽量不替换。 重构抗体：由异源抗体中抗原结合相关的残基与人抗体从新拼接构建的，包括CDR区移植，部分CDR移植和特定决定区（SDR）转移。 三 中国第一个基因重组人源化单克隆抗体药物——泰欣生 2005年，北京百泰生物药业有限公司研究开发的单克隆抗体药物“泰欣生”正式获得了国家食品药品监督管理局批准的国家一类新药证书，成为中国第一个治疗性人源化单克隆抗体，为中国生物技术产业注入一剂“兴奋剂”。 泰欣生在中国生产上市，填补了我国生物制药的两大空白：哺乳动物细胞大规模培养生产重组蛋白类药品的空白和中国治疗性人源化单克隆抗体的空白。该项目是国家“863计划”新药开发重大专项，它的问世成就了一项我国肿瘤治疗领域划时代意义的重大成果。 抗体药物的开发是目前全球生物技术产业的热点，在生物制药领域占有极其重要的地位，被认为是目前生物医药研发的主流方向之一。目前在世界销售额前10位的生物药物中，抗体药物就占了4个。而重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体“泰欣生”，其人源化技术和大规模培养工艺的突破，将中国生物制药重新引领到世界的主流方向，市场前景非常广阔。 四 从泰欣生研制历程窥视人源化单抗发展 单克隆抗体是生物医药的重要组成部分，继重组蛋白后，单克隆抗体引领了第二次生物医药产品浪潮。它在疾病治疗上具有广阔的应用前景，已被成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病，成为生物制药的最大产品类别。 单抗药物发展经历了鼠源性单抗，嵌合性单抗、人源化单抗和全人源化单抗四个阶段，鼠源单抗是用小鼠制备的普通单抗药物，由于其100%鼠的成分，免疫原性非常强，常引起人体的免疫反应，毒副作用明显，大大制约了其在临床应用领域的发展，而与人体结合性最好的全人源化将是未来的发展方向。 1、单克隆抗体发展历程 1975年 单克隆抗体－杂交瘤技术宣告诞生 1982年 应用抗体治疗淋巴瘤取得成功 1986年 OKT3单克隆抗体被美国FDA批准上市 1988年 单克隆抗体用于肿瘤治疗效果不佳 1993年 抗内毒素单克隆抗体试用于治疗败血症性休克失败 1994年 抗17－1A和ReoPro上市 1997年，位于美国的基因泰克公司成功研发出世界上第一个人源化的单克隆抗体药物（以下简称单抗药物），迈出了单抗药物产业化的第一步。 1998年单克隆抗体进入大量审批上市阶段 2002年 第一个全人源化抗体Humira上市 2006年 FDA批准21种单克隆抗体药物上市 2、泰欣生发展历史 1998年，基因泰克的成功令时年50岁的白先宏萌生了创业的想法。之后，在白先宏的努