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附录1 无菌药品 第九条 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 第四十八条 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施 生产环境的实现——空调净化系统 HVAC与药品质量 避免由于生产环境带来的微生物、尘粒等污染 尽可能避免交叉污染（送、回、排风合理设置） 保证提供符合药品生产过程所需的室内环境 空气的温度、湿度、洁净度、空气压差、空气排放方式、操作人员卫生的保持等 空调的基本原理（一） 空调的基本构成： 湿热处理系统 表面冷却器 加热器 加湿器 送风机 回风口 空调的基本原理（二） 净化系统 初效过滤器 中效过滤器 高效过滤器 其他 消声设备等 特殊条件下还配有化学转轮除湿或化学溶液除湿机 压差调节 气流组织 0 20 40 60 80 100 机械过滤总效率% 0.1 1.0 10 粒径μm 总效应 扩散效应 拦截效应 惯性重力及筛滤范围 环境中的微生物控制 空气中的细菌、病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在 将空气中颗粒物除去，亦就达到了除菌的目的——洁净室建设的理论基础 空气中的微生物 基本为革兰氏阳性菌——有可能形成芽孢使其耐热性增大 更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级 环境中的微生物控制 为防止空气中耐热菌污染生产系统 需要将已清洁或已清洁/灭菌的物品，如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向净化空气流保护下 有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险 在洁净房间中，最有可能的来源是员工——包括微小的皮肤碎屑 防护服需要非常有效 并且覆盖所有皮肤 使用目镜覆盖眼睛 然而，有些也会逃逸到环境中 洁净室的HVAC需要将任何产生的颗粒扫除并过滤出去 但是一些颗粒可能会附着在设备上，因此我们也需要定期的清洁和消毒步骤 区域需要被设计得易于清洁 洁净室设计成易于清洁和消毒： 地板必须光滑、不透水、无破损： 代表性表面包括环氧树脂或PVC 灯具光滑、密封 灯具优选从上面进行更换（区外） 门和窗户应无缝隙，设计应易于清洁 推拉门不易清洁，应避免在无菌工艺室中使用 建立房间和设备的清洁和消毒系统，特别是无菌产品 包括定期的杀孢子处理 传统的液体消毒 熏蒸 用汽化的过氧化氢（VHP） 用VHP和过氧乙酸 清洁和消毒的基本要求 清洁和消毒是紧密联系的过程——首先清洁，然后消毒 有效的清洁可去除约99%的表面有活力的微生物 例如无菌产品的包材胶塞，通常使用高压蒸汽灭菌，不能有效去除内毒素，因此胶塞清洗过程要考虑进行去内毒素的验证 清洁后的消毒可进一步去除99.99% 但并非所有的消毒剂均可杀死孢子 清洁/消毒过程应经过验证 洁净区微生物监测的动态标准 洁净度级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌（?90mm） cfu /4小时② 表面微生物 接触碟（?55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级 ?1 ?1 ?1 ?1 B级 10 5 5 5 C级 100 50 25 － D级 200 100 50 － 特殊药物生产对空气净化的要求 GMP对某些特殊药物的环境控制提出了专门要求： 独立厂房 专用HVAC系统 排风经过净化 青霉素等高致敏性药品 √ √ √ 生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品） √ √ √ β-内酰胺类药品 与其他药品生产区域严格分开 √ √ 性激素类避孕药 与其他药品生产区域严格分开 √ √ 某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品 专用设施和设备 应专用，特殊情况下可采用阶段性生产方式共用 √ “特别防护措施” 厂房送风与回风均应经过严格过滤 高效过滤应设在送风口末端处 回风口上应设中效以上的过滤器 排风应净化，以防止不同产品粉尘的交叉污染 设置专用空调 目的：防止不同药品粉尘经风道扩散至其他生产车间 设有专用空调系统的空调机房也宜独立设置 特殊药品的排风应经净化 但用何种等级的过滤器，GMP 未作规定 但要求青霉素类生产排放的空气“不得含有该类药品的尘粒”，一般均用高效过滤器处理排风 口服固体制剂虽然洁净等级较低，但由于其生产中有粉尘产生，除了对洁净级别的要求外，防交叉污染是执行GMP 的重要方面 多品种共线生产的产尘工序应不利用回风，如利用回风应有防空气交叉污染的措施 产生粉尘房间或产尘点应设有除尘设施，如称量、粉碎、过筛、压片、胶囊充填、干燥制粒、混合等工序 除尘器宜设在小机房内，机房紧靠要除尘