新型杂环类抗艾滋病药物活性先导物的发现及构效关系研究.PDF

一、项目名称 新型杂环类抗艾滋病药物活性先导物的发现及构效关系研究 二、申报奖种 山东省自然科学奖 三、申报单位 山东大学 四、推荐单位意见 我单位认真审阅了该项目进展简介及其附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均 符合山东省科学技术奖励委员会办公室的填写要求。 按照要求，我单位和项目完成单位都已对该项目的拟推荐情况进行了公示，公示期间无 异议。 该研究进展“新型杂环类抗艾滋病药物活性先导物的发现及构效关系研究”在基金委重 大及重点国际合作项目、及多项基金委面上项目的持续资助下，针对目前抗艾滋病药物研究 领域亟需解决的重大科学问题，运用合理药物设计策略、计算机辅助药物设计技术、化学合 成手段及病毒活性评价，系统地探讨了4 大骨架、51 个子系列、共计1300 余个结构全新的 杂环化合物的构效关系；发现一批药物活性先导物及两个临床候选药物，目前正进行临床前 规范化的成药性评价。近年来，本项目相关成果发表 SCI 论文 110 篇，获得国家发明专利 28 项，主持编撰我国第一部艾滋病药物研究领域专著。在本领域发表论文数量和成果质量 均位居同领域学者前列，研究团队在抗病毒药物研究领域具有广泛的影响力和学术声誉。 本研究进展在阐述化合物的抗耐药性机制及化合物构效、构毒关系等基础研究领域取得 重大进展，成果达到处于国际领先水平，对照山东省科学技术奖授奖条件，推荐该项目申报 2017 年山东省自然科学奖一等奖。 五、项目简介 艾滋病是由HIV-1 引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。HIV-1 非核苷类逆转录 酶抑制剂(NNRTI)和核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)是高效抗逆转录疗法的重要组成部分。 NNRTI 具有高效、低毒的优点，但是耐药毒株的快速出现影响了其治疗效果。第二代NNRTIs 对多种HIV-1 耐药株具有很高的抑制活性，但极差的水溶性导致其生物利用度低、口服剂量 大，引起严重毒副作用和交叉耐药等问题。NRTI 普遍具有毒性大、体内半衰期短等缺陷， 使临床应用受到很大限制。因此高效、低毒、广谱抗耐药的新型NNRTI\NRTI 的研发是目前 抗HIV 药物研究的热点领域之一。 在科技部国际合作重点项目、基金委重大及重点国际合作项目、及多项基金委面上项目 的持续资助下，以HIV 逆转录酶作为药物设计的靶标，综合运用结构生物学信息、计算机 辅助药物设计及分子杂合、骨架跃迁、多靶点药物设计等药物化学策略进行先导物的优化。 共设计合成二芳基杂环类和哌啶取代单芳基杂环类、芳唑（嗪）巯乙酰胺类、嘧啶酮及稠环 噻二嗪等4 大骨架、51 个子系列、共计1300 余个结构全新的杂环化合物；通过细胞水平抗 病毒及抑酶活性评价发现了一批具有显著抗HIV 活性的苗头化合物，共有 100 余个化合物 的抗HIV-1 活性达到纳摩尔水平，远远超过上市药物奈韦拉平与地拉韦定，并接近依曲韦林 的水平；多个化合物抗K103N/Y181C 双突变株（临床最严重的耐药株）活性达到亚微摩尔 水平。系统探讨了构效关系，运用计算机模拟研究了化合物与靶点的精准结合模式。二芳基 杂环类活性及抗耐药性最为突出，其中K-5a2 对HIV-1 野生株的EC50 值为 1.4nM，最新一 代上市药物依曲韦林的2.8 倍。对单突变株L100I，K103N, Y181C, K-5a2 的抑制活性与依曲 韦林相当；对于单突变株Y188L、E138K 以及双突变株 F227L+V106A ，均为依曲韦林活性 的5 倍以上；对于双突变株K103N/Y181C 抑制活性与依曲韦林相当。K-5a2 安全性极高， 对HIV-1 野生株的选择性指数高达15910，远远高于上市药物。此外，在NRTI 研究领域， 运用前药策略发现了一个成药性好的大分子前药mPEG750-AZT 。目前，正在进行K-5a2 和 mPEG750-AZT 的临床前的规范化评价。 截至2015 年4 月30 日，共发表本项目相关SCI 论文 110 篇，他引次数大于690 次。 SCI 论文数量和他引次数均位居同领域学者前列，项目论文多次被 Coordin Chem Rev.(IF=12.239) 、J Am Chem Soc.(IF=12.113) 、Nat Rev Rheumatol.(IF=9.845) 、Chem Commun、 Org Lett. 等化学及生命科学领域权威期刊引