结直肠癌内科治疗方案介绍.pptVIP

K-Ras wild-type p=0.006 K-Ras mutant p=0.8 AVF2107g: 不同KRAS状态的缓解率 60 37 43 41 Response rate (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 IFL + Avastin IFL + placebo n = 230 Hurwitz et al. oncologist 2009 AVF2107g:安全性概况 *p＜0.01,与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004 患者(%) IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗 (n=397) (n=393) 任何3/4级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率 　　 4.9 3.0 AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好 *p0.05 Hurwitz, et al. NEJM 2004 患者 (%) IFL + 安慰剂 (n=397) IFL + 贝伐珠单抗 (n=393) 出血 3/4 级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件 动脉 静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3 16.1 深静脉炎 3 级 6.3 8.9 肺部栓塞 4 级 5.1 3.6 任何高血压 3 级 8.3 2.3 22.4* 11.0* 任何蛋白尿 2 级 3 级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 AVF2107g: 研究结论 贝伐珠单抗(5mg/kg,1次/2周)联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期; 无论KARS状态,患者均有临床获益; 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性; 高血压是最常见的不良反应,胃肠道穿孔少见。 西妥昔单抗CRC关键临床研究 表皮生长因子受体(EGFR) 表皮生长因子受体(EGFR,HER1,c-ErbB-1)是一种跨膜糖蛋白,是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种,包括EGFR ,HER2,HER3和HER4。 EGFR在许多正常上皮组织中都有表达,包括皮肤和毛囊。EGFR也在许多人体癌症中有表达,包括头颈部癌和结直肠癌。 Extracellular Domain (Binds Ligand) TM Domain Cytoplasmic Domain (Kinase Activity) KRAS在CRC发病中的作用 当KRAS基因发生突变时,KRAS蛋白(p21 ras)都处于活化状态,无论EGFR是否激活 KRAS突变是CRC早期发生的事件,在40–45%的CRC患者会出现 KRAS突变与不良预后相关 TK TK TK TK EGFR信号途径抑制策略 - - - - EGFR 酪氨酸激酶抑制剂:特罗凯、易瑞沙 抗EGFR单克隆 抗体:爱必妥 抗EGFR配 体抗体 双特异性抗体 Immune effector cell ATP 西妥昔单抗的作用机制 西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1 (IgG1) 的单克隆抗体(70%人源化) 通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合,竞争性的抑制其与表皮生长因子(EGF)或其它配体如转化生长因子α的结合。 西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化,从而抑制细胞生长,诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。 一线治疗:CRYSTAL 研究设计 主要研究终点: PFS(ITT) 次要研究终点: OS, ORR, 安全性 FOLFIRI Irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks) ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX (IV 400 mg/m2 on day 1, then 250