激肽释放酶治疗缺血性卒中的基础研究和临床试验.ppt

The experimental study and clincal trial of kallikrein for acute ischemic stroke 激肽释放酶治疗缺血性卒中的基础研究和临床试验 The Effective therapy for ischemic stroke Urinary kallidinogenase for injection urinary kallidinogenase for injection tissue-Kallikrein a subgroup of serine proteases 238 amino acid residues serine proteases trypsin family kringle domain-containing growth factors kallikreins 激肽释放酶的代谢（the metabolism of the Kallikrein） 激肽释放酶-激肽系统在脑缺血中的作用 侧脑室转kallikrein基因 减小梗塞体积、减少细胞凋亡、减弱氧化应激反应、增加胶质细胞的存活和迁移 缺血后应用外源性kallikrein 增加缺血组织血管新生和神经再生 应用MCAO模型研究发现 缓激肽B2 gene knock-out鼠与野生鼠相比组织损伤加重，神经细胞调亡增多 鼠脑MCA缺血再灌流B1、B2受体的表达 鼠脑MCA缺血再灌流不同时间BR的表达 缺糖缺氧（OGD）神经元BR的分布 脑缺血再灌流24小时，干预缓激肽受体的作用 激肽释放酶蛋白质治疗影响脑缺血再灌注损伤 PTD-kallikrein的BBB以及生物膜通透研究 激肽释放酶蛋白质治疗影响OGD模型的细胞凋亡 激肽释放酶蛋白质治疗影响OGD模型的细胞凋亡 PTD-kallikrein对MCAO模型缺血再灌注损伤的作用 缓激肽受体B2R介导缺氧复氧神经元凋亡的信号通路的机制 缺糖缺氧（OGD）神经元B2R表达的变化 缺糖缺氧（OGD）神经元B2R介导的效果 缺糖缺氧（OGD）神经元 ERK1/2 磷酸化的变化 Kallikrein对经典的兴奋性毒性损伤的作用 Kallikrein对兴奋性毒性损伤的保护效应 Kallikrein对兴奋性毒性损伤的保护效应 clincal trial of kallikrein for acute ischemic stroke:Phase IIb－III trial Phase IIb trial： kallikrein group/placebo group: 2/1 completed 132：67 Phase III trial： kallikrein group/placebo group: 3/1 completed 331：116 total sample：646 pts kallikrein group: 463 pts placebo group : 183 pts Methods： Kallikrein-treated group： kallikrein 0.15PNAU/d，21days Placebo-treated group： placebo，21days All pts recevied: rutin 200mg/d，21days Primary outcome： proportion of pts with ADL score over 75 at 21days and 3 months Baseline Characteristics Baseline Characteristics Favorable Outcome Favorable Outcome-Stroke Subtype 646pts，432 pts with CT scan Large vessels（290 pts） Small vessels （142 pts） Favorable Outcome-Risk Factor（HBP） Favorable Outcome-Risk Factor（DM） Logistic Regression Analysis Conclusions of clinical trial randomized, double-blind, placebo-controlled trial Results from phase IIb-III trial 646 pts large sample、RCT trial Kallikrein can improve the ADL of stroke pts 21 days the favorable outcome 66%（better than placebo 19.7%）