第7章 注射剂与其他无菌制剂1-3.pptVIP

第七章 注射剂与其它无菌制剂 学习要求： 掌握无菌制剂、注射剂、输液剂、滴眼剂、粉针剂的概念、特点、质量要求 掌握热原的性质、污染途径、除去方法及其检查方法 掌握等张溶液与等渗溶液的概念及两者的不同点 掌握用冰点降低法和氯化钠等渗当量法计算加入等渗调节剂（氯化钠）的方法 第一节 概 述 一、无菌制剂的定义：p97 最终灭菌制剂 非最终灭菌制剂 二、注射剂，又称为针剂，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳剂液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。 三、注射剂的特点 药效迅速、作用可靠 适用于不宜口服的药物 适用于不能口服进食的病人 可产生局部定位作用 使用不便且注射疼痛 生产过程复杂 四、注射剂的给药途径 皮内注射剂 注射于表皮和真皮之间 皮下注射剂 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内 肌肉注射剂 静脉注射剂 不能添加抑菌剂，直接注入血管，起效最快，用作急救 脊椎腔注射剂 直接注入脊椎液中，渗透压和pH应与脊椎液相等， 其他 动脉注射、心内注射、关节注射等 五、注射剂的质量要求 无菌 成品中不含活的微生物及芽孢 无热原 澄明度 不得有肉眼可见的混浊或异物 pH：与血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范围内 渗透压：与血浆渗透压相等或接近 安全性：无刺激、毒副作用 稳定性 降压物质 其它：含量、色泽、装量等应符合有关规定 第二节 热原 热原的发现 医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应 为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原的方法。 在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法。 什么是热原？ 目前国内外仍未有统一的认识，但从国内外文献报道都普遍认为：它是指细菌内毒素的脂多糖。 严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性。 －－欧洲药典委员会副主席 J.Van Noordwijk 一、热原的组成 细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，它不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。 二、热原的性质 耐热性:180 ℃加热 3～4小时，250℃加热30～45min或650℃加热1min可彻底破坏热原 不挥发性:本身不挥发，但在蒸馏时可随水蒸气雾带入蒸馏水中 水溶性 滤过性：体积小（1～5 ?m），能通过滤器，可用活性炭或石棉滤器吸附 能被强酸、强碱或强氧化剂破坏 其他：超声波和阴树脂也能破坏和吸附热原 三、污染热原的途径 溶剂 原料 容器和设备 制备过程及生产环境 临床输液器具 四、除去热原的方法－器具中热原 高温法 250℃加热30min以上 酸碱法 玻璃容器、用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2%NaOH处理；砂滤棒用H2O2洗涤 除去热原的方法－药液中热原 吸附法 配液时加入0.1-0.5%的针用活性炭，煮沸、搅拌并过滤 离子交换法 阴离子交换树脂、阳离子交换树脂 超滤法 膜孔3~15nm可除去细菌与热原。 反渗透法 最根本的方法是严格控制生产过程，减少微生物污染及产生热原的机会 热原检查方法 －家兔发热检查法 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。 缺点 操作繁琐 有时兔体温会被药物的药理活性干扰 费用昂贵，一种药物试验费用280元 个体差异大 热原检查方法 －细菌内毒素检查法 用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。 内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。 中华鲎－国家二级保护动物 鲎的血液为蓝色，用其提取的鲎试剂对细菌内毒素反应灵敏。在一万吨蒸馏水中如果含一克内毒素鲎试剂也能把它检测出来。 第三节 注射剂的溶剂和附加剂 一、注射剂的溶剂 注射用水： 注射用油 重点关注：碘值126-140，皂化值188-195，酸值不大于0.1 其他注射用溶剂 乙醇 可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合 含量10%时肌内注射有疼痛感觉 一般只用作静脉注射，可起到对难溶药物的增溶作用 甘油 常与乙醇、丙二醇、水同用 可增加一些药物溶解度 二、注射剂的附加剂 渗透压调节剂 pH调节剂 抑菌剂 防止主药氧化的附加剂 增溶剂或助溶剂 局部止痛剂 助混悬和乳化剂 延效剂 (一)渗透压调节剂 等渗溶液：指与血浆或泪液具有相同渗透压溶液；相当于0.9%氯