计算机辅助5HT3受体拮抗剂的设计.pdfVIP

摘要 恶心、呕吐是恶性肿瘤化疗、放疗过程中常见的副反应，5．HT3受体拮抗剂 可以通过作用于5．HT3受体，达到抑制呕吐的作用。到目前为止，5．HT3受体的 三维结构尚未明确，给药物设计带来困难。通过计算机辅助方法可以模建出 5-HT3受体胞外段的三维结构，并在此模型基础上进行药物设计。 本研究首先以乙酰胆碱结合蛋白(AChBP)的晶体结构为模板，同源模建 得到人5-HT3A受体胞外段的三维结构。将已知司琼类5-HTsA受体拮抗剂对接到 此模型的活性部位，得到的配基．受体复合物模型作用合理，基本符合5．HT3A受 体拮抗剂的药效基团模型。对配基．受体复合物进行局部优化得到最终模型，经 3D验证，结果较为满意。 PROCHECK和Verify 然后运用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)， 对20个噻唑类化合物的5．HT3受体结合活性，作基于结构的三维定量构效关系 中心，得到的构象导出用于模型的建立。最终得到的CoMFA和CoMSIA模型交 叉验证相关系数分别为0．785和O．744。另外5个噻唑类化合物作为测试集用来 验证此模型，得到满意结果：预测相关系数分别为0．582和0．804。上述结果可 能有助于发现新型高效的5-HT3受体拮抗剂。通过模型给出的结