肿瘤基因及其调控机制规划方案.ppt

肿瘤基因及其调控机制;第一节 癌基因一、癌基因的基本概念; 由于最初是在病毒中发现的，所以称之为病毒癌基因（v-onc）。后来发现，在许多动物的正常细胞中都存在着与 v-onc 相对应的DNA序列，称之为原癌基因（proto－oncogene）或细胞癌基因（c-onc); 现有资料表明： ①细胞癌基因与病毒癌基因基本上是同源的，但用DNA测序技术可查明，在二者之间可以有一个或几个碱基对的差别。所以现在认为，细胞癌基因是病毒癌基因的前体，而病毒癌基因则是细胞癌基因的转导翻版；; 按照这一原则癌基因可分为五大类： ①生长因子类 ②酪氨酸激酶类 ③丝氨酸／苏氨酸激酶类 ④GTP结合蛋白（ G蛋白）类 ⑤核结合蛋白类; Demezuk （1991）对癌基因作了全面的综述，列出了87种癌基因，并进行了分类。鉴于近年来又有一些新的癌基因和抑癌基因出现，对此作了一些增补。现以其资料为基础，对五举癌基因分别介绍如下： ; 1. 生长因子类： 属于这异类的有sis,int-2等五个癌基因。 特点是其产物与某些生长因子极为相似：例如，猴肉瘤病毒v-sis癌基因的蛋白产物p28与血小板生长因子（PDGF）β链几乎完全相同。因此sis蛋白可模拟PDGF同其受体结合，刺激细胞过度增殖。; 受病毒感染的细胞可向周围分泌生长因子，后者又反过来向分泌它的细胞连续发放增殖信号，最终导致细胞癌变。这种癌变过程中的独特现象称为“自分泌”（autocrine)。 小鼠乳腺瘤病毒（MMLV）的int-2癌基因产物gp27-34类似于成纤维细胞生长因子（FGF），其过度表达可诱发小鼠乳腺新月形癌。;2.酪氨酸激酶类： 属于这一类的癌基因较多，现在较明确的有21 种。根据其功能的差别，还可分成两个亚类： ①细胞表面生长因子受体 ②膜结合的酪氨酸激酶; ①细胞表面生长因子受体： 包括erbB-l，erbB-2/HER/neu等7个癌基因。 禽成红细胞瘤（AEV）病毒癌基因erbB-l的蛋白产物pl70与上皮细胞生长因子受体（EGFR）的氨基酸序列高度同源。因此，它可模拟EGFR进行工作。即??在没有外源性刺激时，也能不断地使胞内靶蛋白发生酪氨酸激酶反应，从而连续地向细胞核发放增殖信号，导致细胞过度增殖。; ErbB-2的蛋白产物pl85也与EGFR类似。 猫肉瘤病毒癌基因fims的蛋白产物gp105～165 则与集落刺激因子（CSF-l）受体相似。; ②膜结合的酪氨酸激酶： 包括src-l，abl等14个癌基因。 Rous肉瘤病毒（RSV）癌基因src-l的蛋白产物 pp60是第一个被人们分离，并研究得最多的癌蛋白，分子量为 60 kD，长 526个氨基酸残基，分布在质膜内侧。pp60是专一地使蛋白质分于中的酪氨酸残基发生磷酸化的蛋白激酶，称为酪氨酸专一性蛋白激酶（用P-tyr表示）。; 在正常细胞中，P-tyr仅占总蛋白磷酸化的1／3000（其余由丝氨酸专一性蛋白激酶磷酸化，占90％，还有10％由苏氨酸专一性蛋白激酶磷酸化），而在被RSV转化的细胞中，P-tyr升高了 10倍。本亚类中其他癌基因的产物也具有 P-tyr活性。前述的 erbB- l等生长因于受体均具有P-tyr活性，因而推测本亚类癌基因也可能参与细胞生长的调控。; 已知有一种含酪氨酸的粘着斑蛋白（vinculin）是 pp60 P-tyr蛋白激酶的底物之一。它位于质膜内侧的吸附斑中，而组成细胞骨架微丝结构的肌动蛋白束正好固定在吸附斑上。在正常细胞中，粘着斑蛋白的磷酸化仅占该蛋白磷酸化的1％，而在转化的细胞中则上升至20 ％ 。同时发现在RSV转化细胞株中吸附斑大量减少，其肌动蛋白束的结构遭到严重破坏。; Pp60 P-tyr的另一种与细胞骨架有关的靶蛋白是p36，它结合在含有微管蛋白，肌动蛋白和肌球蛋白的细胞骨架上，它的酪氨酸被 pp60 P-tyr磷酸化后也可导致细胞骨架破坏。 由此可见，RSV病毒转化的细胞中src癌基因的过度表达，是导致细胞骨架微