第三讲 生物电子等排原理与新药设计.ppt

生物电子等排原理与新药设计 几个概念 电子等排体（isosterism) 狭义 （原子数及电子总数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团） 如：N2 / CO; CH2=C=O / CH2=N=N , etc. 2. 广义 （具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论其原子价电子总数是否相同） 如：F- 与 ON-、NH2-、CH3-； -O- 与 –CH2-、 -NH-；-N= / -CH=； Ne 与 HF、H2O、NH3 3. 更为广义的电子等排体概念是由内外层电子数来决定的。 如：-CH=CH- / -S-； “苯” / “噻吩”； -O- / -NH-； “呋喃” / “吡咯”；CH3- / Br-; “甲苯” /“溴苯”， 等。 生物电子等排原理 由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因而，在设计新药时可在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物起拮抗的作用。利用这一规律设计新药的道理，称为药物化学中的生物电子等排原理。 （一）、生物电子等排体的分类 1、经典的生物电子等排体 1）一价电子等排体 卤素和 –XHn 基团 （X = C，N，O，S） 2）二价电子等排体 R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’ 3）三价电子等排体原子和基团 三价电子等排体仅限于C和N，三价基团的形式为R-N=R’和R-CH=R’。 4）四价电子等排体原子 仅有三种元素构成，=C=、=N+=、=P=，这三个基团的形式并代表三维特征，多数情况下接近一个四面体。 5）环内电子等排体 与环内电子等排有关的基团是： -CH=CH-、-S-、-O-、-NH- 和 –CH2-的相互交换。 2、非经典的生物电子等排体 （近代生物电子等排体） 生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应等)、酯水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数不全部要求相似，仅在某些重要参数上求其相近，并与生物活性存在相关性。如具有相近酯水分配系数的生物电子等排体，称等疏水性等排体；具有相近电性效应参数的，称为等电性等排体；具有相近立体效应参数的，称等立体性等排体。 （二）、经典的生物电子等排体在新药设计中的应用 一价原子或基团的取代 如: 口服降血糖药丁磺酰脲 （A）的-NH2被其生物电子等排体-CH3或Cl取代，分别得到甲磺酰丁脲 （tolbutamide, B）和氯磺丙脲 (chlorpropamide, C)，具有更长的生物半衰期和降低了毒性。 二价原子或基团的交换 最常见 立体相似性借助于键角的相似性 二价原子和基团的键角 ----------------------------------------------------- 基团 O S NH CH2 --------------------------------------------------------------------------------- 键角 108?3 112?2 111?3 111.5?3 ------------------------------------------------------ 例1：H1受体拮抗剂类抗组胺药，二苯羟胺最初用-NH-代替了醚-O-后，用非经典的方法作了广泛的修饰 （a、b、c、d），导致了强效抗组胺药物的发现。 例2: 吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪(chlorpromazine, a)杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH2CH2- 和=C= 取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪(imipramine, b)和阿咪替林 （amitriptyline, c)的发现和发展。7-员环被等排体-O-取代，产生了精神治疗药物多虑平(dixeoin，d)。 例3：芳杂环中-CH=CH-被其电子等排体-S-或-O-取代是在新药设计中十分常见的，且成功率极高。如磺胺吡啶（Sulfapridin,结构见上页）中的杂环以这种方式取代生成了疗效更高的磺胺噻唑(Sulfathiazole, a)，磺胺异恶唑 (Sulphafurazole，b)和磺胺甲基噻唑 (Sulpham