高通量药物筛选与创新药物研究与讨论讲解材料.ppt

Vesicle to Plasma Membrane Translocation Example Pathway Therapeutic area GLUT4 Insulin Diabetes Receptor channel recycling Endosomal Many Target: GLUT4 Host cell type: CHO-hIR Stimulation: Insulin Timescale: ~20 min A human GLUT4 assay in Xcellsyz Ltd. conditionally immortalized human fat and muscle cell lines is under development. Cytoplasm to Membrane Translocation Example Pathway Therapeutic area PKCa Phosphoinositide Cancer PKCb Phosphoinositide Diabetic complications PKCe Phosphoinositide Cardiovascular Akt/PKB Growth factor Cancer, Diabetes Arno PI3-K Many b-Arrestin GPCRs Many Target: Akt1 / PKBa Host cell type: CHO-hIR Stimulation: IGF-1 / insulin Timescale: ~5 min Assay read on IN Cell Analyzer with the Membrane Spot Analysis Module (MSPO). 要素二：化合物样品库制备 结构多样性（Chemical diversity） 类药性（Drug-like) Lipinski规则 MW 500 ClogP 5 H bond donors 5 H bond acceptors 10 Properties of an “Average” Drug Undesirable Compounds Unstable Reactive Michael acceptor Toxic Liquid General metal chelator Polyaromatic metallocompound 筛选样品来源 传统化学合成、分离 合成化合物 分离的天然产物纯化合物和粗提物、有效部位 组合化学合成 从化合物数量和结构多样性上，充实供筛选的化合物库 与其他机构的合作、交换或购买 传统化学合成和分离 单个合成、分步纯化 一个化学工作者一年合成化合物的数量从不足一百个 特点：数量相对较少，但各化合物相关数据全，质量较高 对特定的靶点SAR明确，对一个全新靶点，这些知识有助于产生新的先导化合物 组合化学 通过各反应单体之间的不同组合方式，在短时间内生成大量的化合物（纯的单一化合物或单一化合物的混合物）供医药研究或其他用途。如图示： 特点： 化合物数量大，相对结构多样性 易于设计、合成---100,000 compounds (and more!) in a year with a few chemists and automation SAR的产生 Drug-like？ 组合化学 发掘天然产物资源 大自然是另外一个能提供具有结构多样性小分子有机化合物的主要来源。 经典方法---分离纯化、结构鉴定、活性测试---费时、效率低，远远不能满足现代高通量筛选的需要。这在一定程度上影响了天然产物来源的样品在近年来的药物研究中受重视程度。 从结构多样性的角度考虑，大自然可能给予我们的结构多样性大大高于组合化学，因而天然产物或天然来源的样品的重要性不容忽视。这也是现代天然产物化学研究的新的切入点。 天然化合物库（Nature Product Pool） 尽管许多天然产物在一些特定生物模型上被筛选过，但至今没有多少化合物在所有现存的模型上被广谱筛选过的事实似乎给我们这样一种信息：随着新的药物筛选模型的不断涌现，一些已知的天然化合物可能会被发现具有全新的生物活性。 天然产物对新药发现和开发的重要性 天然产物，特别是植物中的天然产物作为药物用途的历史非常古老，为什么自然界能产生对人体疾病有效的物质？ 为什么20世纪后半叶对从天然产物寻找新药失去了兴趣？ 为什么最近制药企业又对来源于天然物的先导化合物产生了兴趣？ 为什么自然界能产生对人体疾病有效的物质？ 化学家和生物化学家对次级代谢产物（所有非蛋白天然产物）的产生提出了六种主要的假设，Haslam归纳如下： 1）次级代谢产物是无特定生理功