《恶性肿瘤靶向治疗》.ppt

恶性肿瘤靶向治疗的进展 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 理想的肿瘤靶点具有以下特点： ①是一种对恶性表型非常重要的大分子 ②在重要的器官和组织中无明显表达 ③具有生物相关性 ④能在临床标本中重复检测 ⑤与临床结果具有明显相关性 分子靶向药物的共同特点 ①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效 分子靶向药物的范畴 ①信号转导抑制剂 ②肿瘤血管生成抑制剂 ③单克隆抗体 ④基因治疗 ⑤抗肿瘤疫苗 主要分子靶向药物的分类 ⒈ 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 ⒉ 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。 ⒊ 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 ⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 ⒌ 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） ⒍ 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 ⒎ IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 ⒏ mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 ⒐ 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 ⒑ 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 ⒒ 多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。 表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂 苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。 2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者： 1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、三线治疗 2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好 3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。 4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%，二线为25%。 5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。 1. 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。 2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。 3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC 国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表达状态对治疗结果无影响， GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂 是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，