《药典动态对药品制剂研发影响及原始记录常见问题讨论》.ppt

药用辅料的增修订情况及要求 1、新增附录－附录Ⅱ 药用辅料 对药用辅料进行定义、分类，对其生产、贮存、应用等提出原则性要求 2、正文收载的药用辅料 共收载132个品种（新增62个、修订52个） 05版收载的三氯甲烷为二类毒性有机溶剂，删除 3、注射用辅料质量、未收载的药用辅料 附加标准 辅料对测定的干扰 1、避免使用 2、排除辅料干扰方法要明确 3、不排除可以默认为杂质 制剂通则变化几个重点提示 修订的12种制剂通则（共20种） 注射剂 片剂 眼用制剂 酊剂 胶囊剂 丸剂 颗粒剂 糖浆剂 气雾剂 粉雾剂 喷雾剂 凝胶剂 鼻用制剂 搽剂 涂剂 涂抹剂 片剂制剂通则变化几个重点提示 1）含片定义：系指含于口腔中缓慢溶化（解）产生（持久）局部或全身作用的片剂 含片的溶化性照崩解时限检查法（附录Ⅹ A）检查，除另有规定外，10分钟内不应全部崩解或溶化。 2005年版：含片照崩解时限检查法（附录Ⅹ A）检查，除另有规定外，30分钟内应全部崩解。 但标准正文中仍然是： 其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。 片剂制剂通则变化几个重点提示 2）分散片的【分散均匀性】：检查法：取供试品6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。 2005年版： 取供试品2片，置20℃±1 ℃的100ml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。 眼用制剂通则变化重点提示 1）定义：系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 2）基本分类等文字修改 3）【渗透压摩尔浓度】【无菌】均为必检项目 删去了【微生物限度】检查 产品的工艺处方设计、生产环境的升级、供检样品的数量都要随之改变 注射剂制剂通则变化重点提示 【渗透压摩尔浓度】的表述形式 例1：己酮可可碱葡萄糖注射液（等渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法测定（附录Ⅸ G）毫渗透压摩尔浓度应为260～320mOsmol/kg。 例2：甘油果糖氯化钠注射液（高渗） 渗透压摩尔浓度 取本品，依法检查（附录Ⅸ G），本品的渗透压摩尔浓度比应为6.5～7.5。 渗透压摩尔浓度检查项的研究与标准制订 注意仪器的线性范围 浓溶液可以适当稀释但结果不能简单乘以稀 释倍数 出具报告要注明稀释情况！ 小容量注射液增订渗透压的目的？ 胶体渗透压 滴眼液的渗透压 注射剂制剂通则变化重点提示 2）注射剂所用的原辅料应从来源及工艺等生产环节进行严格控制并应符合注射用的质量要求（热原或细菌内毒素、无菌等应符合要求）。 纯度要高、杂质要少、生物负荷要低 ＊从源头控制杂质的数和量、染菌的数和量、热原或细菌内毒素 Click to edit title style 供注射用原料可见异物检查 头孢他啶： 取本品5份，每份3.0g，加1%碳酸钠溶液（经0.45μm滤膜滤过）溶解，依法检查（附录Ⅸ H），应符合规定。 头孢地嗪钠： 取本品5份，每份2.0g，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（附录Ⅸ H），应符合规定。 引发不合格的部分原因 有些品种如碱性药物与玻璃容器久置起反应，产生白点、白块和玻璃屑 有些品种如甲硝唑等与重金属发生反应产生不溶物 有些品种如喹诺酮类药物对金属设备产生腐蚀，易有金属屑 有些品种如胰岛素等提取的生化大分子易产生蛋白沉淀 有些品种如头孢噻肟钠等成盐不完全，溶解度太低，产生白点、白块 供注射用原料不溶性微粒检查 头孢他啶： 取本品3份，加1%碳酸钠溶液（经0.45μm滤膜滤过）溶解制成每1ml中含30mg的溶液，依法检查（附录Ⅸ C），每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm以上的微粒不得过600个。 头孢曲松钠： 取本品3份，加微粒检查用水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（附录Ⅸ C），每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个，含25μm以上的微粒不得过600个。 强化不溶性微粒等项目控制 供注射用的原料药增加不溶性微粒检查以保证制剂能符合注射剂的要求 由于光阻法测定结果仅与一定浓度范围内样品溶液成正比，故标准给出了不溶性微粒检查供试品溶液浓度 制剂最多有11个规格，均按每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上微粒不得过600粒； 可见异物/不溶性微粒检查 原始记录问题 不详细 无趋势 缺方法摸索及分析 原始记录建议 注射剂制剂通则变化重点提示 3）供注射用的非水性溶剂，应严格限制其用量，并应在品种项下进行相应的检查。 除植物油外，其他还有乙醇、丙二醇和聚乙二醇等