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时辰治疗学(chronopharmacology) ～临床药物治疗方案优化 南京医科大学第一附属医院 《临床药理学》教研室 冯 琳 fenglinda41@163.com (0256183 “生物钟”现象的客观存在 自然界：蜜蜂采花按时作息、牵牛花在早晨4点左右开放、晚香玉在晚7时香味最浓、合欢花叶片夜间下垂、白天直立等。 人类：古代记时是根据天色把一昼夜分若干时辰,并将每个时辰定名,加以区分。 在人与自然相处的过程中，随自然界的变化，睡眠、觉醒、体温、血压、心率等生理现象都随时间的推移发生有规律的周期性变化。 人体的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性： 正常自然分娩较多在早晨5-7时之间 病人死亡较多在早晨1一6时 体温高峰多在下午3-6时 白细胞数量、血压、心率呈昼夜节律性 女孩第一次月经来潮往往在晚秋和初冬 男子睾丸酮的含量一般在9月份达高峰 Science中有两篇独立研究报告都指出，生物细胞中的光敏区——感光体在转化外界信息、驱动节律钟的过程中扮演了重要角色。 “生物钟”的研究连续两年被国际权威杂志Science评为“改变人类对自然的认识，可能带来重大经济和社会效益、取得突破性成果的研究课题之一。” 生物周期性(bioperiodicity) 分为： 近日节律性(circadian rhythm)：以日为周期，又称昼夜节律； 近年节律性(circannual rhythm)：以年为周期。 性质： ①遗传性和可调性： 生理节律具有遗传性，但是外界因素可以对生理节律起到调节和校正作用； ②不同周期的节律相互影响 时间药动学(chronopharmacokinetics),研究药物动态周期变化的领域； 时间药效学(chronopharmacodynamics)，研究机体对药物反应性的周期变化。 研究目标： 根据机体自身生物节律，选择合适的用药时机，以期达到最大疗效、最小毒性，追求最佳治疗效果。 时间药动学 机体昼夜节律性对药动学的影响表现在对药物吸收、分布、代谢与排泄的变化上，不同时间服药可导致药物体内过程及药代动力学参数差异 对某些药物药动学的影响还存在着性别差异。 机体功能昼夜性节律 机体节律性～药物吸收 吸收速度：早晨＞晚上(某些药物) 药动学参数描述，在服用相同药物剂量时： 早晨→ 吸收快 Cmax高、tmax短 晚上→ 吸收慢 Cmax低、tmax延长 影响因素的昼夜节律： 胃酸分泌、胃液pH值、胃肠蠕动强度、胃排空时间、胃肠血流量等呈节律性变化，产生药物吸收时辰差异 临床举例： 1 茶碱 二个服药时辰t1/2和AUC相同，表明二者吸收量无差别。 哮喘发作晚间重白天轻,而晚间血药浓度却低,因此茶碱吸收过程的昼夜节律变化对调整用药剂量,以达到最佳治疗效果有着非常重要的临床意义。 2 阿米替林(三环类抗抑郁药) 与茶碱具有相似的时辰吸收速度差异。 由于其ADR(如嗜睡和口干等抗胆碱作用)与Cmax相关，本身又是长效药物，临床用药方案： 1片，qn。 机体节律性 ～药物分布 地西泮 5mg,iv ： 9:00am: Cmax↑ 、tmax↓(9:00pm用药相比) 但二个给药时辰t1/2和AUC相同。 临床意义：白天应用地西泮时，其CNS镇静作用效应增强。焦虑症患者会感到白天用药后症状减轻更多。 机体节律性～药物代谢 影响化谢昼夜变化的因素： 1 药物代谢酶活性 低活性期(明期)，药物效应强 高活性期(暗期)，药物效应弱 2 肝血流量 上午8：00最高 14：00最低 临床举例： “环已巴比妥”引起的睡眠持续时间，在明期长、在暗期短。 “抗肿瘤药物时辰化疗”理论基础之一。 机体节律性～药物排泄 主要影响因素： 1 尿液pH：夜间pH低、白天pH高 夜间影响酸性药物如阿司匹林等的排泄 2 肾清除率(Cl)：生物活动期快、夜间低 庆大霉素，主要以原形(99%)从肾排除, 0:00给药，Cl最低、tmax延长、AUC明显增大 8:00和16:00给药时，各种药动学参数差异不大 临床意义：主要经肾脏排泄的药物可夜间给药，以获得较高的血药浓度。氨基糖苷类，则应减少夜间用量，避免耳肾毒性。 心血管活性药物（β受体阻滞剂、CCB、ACEI、他汀类√ 、利尿剂、硝酸酯类、氯化钾、可乐定等） 抗肿瘤药 平喘药 √ 精神疾病用药、H1受体阻断剂、NSAID、麻醉药、内分泌和胃肠疾病用药。 “他汀类”降胆固醇药物效应 茶碱类平喘