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斑马鱼核糖体蛋白RPL5和RPL11缺陷致使再生障碍性贫血样病征的分子机制研究;研究背景;核糖体蛋白缺陷与DBA 核糖体是细胞中最古老的分子机器，为生命活动必须。核糖体由不同的核糖体蛋白RPs和rRNA分别组成核糖体大、小亚基，直至大、小装配形成完整的核糖体。 Wool IG. The structure and function of eukaryotic ribosomes. Annual review of biochemistry, 1979, 48(1): 719-754. Wool IG, Chan Y-L, Glück A. Structure and evolution of mammalian ribosomal proteins. Biochemistry and Cell Biology, 1995, 73(11-12): 933-947. 首次发现的由于核糖体蛋白（RPS19）结构缺陷致使DBA，且是最频繁的突变核糖体蛋白基因，占大约25%的DBA患者。随着研究的不断深入，越来越多的基因突变编码编码的核糖体亚单位，如小型核糖体蛋白RPS19, RPS24, RPS17, RPS7, RPS10, RPS26以及大型核糖体蛋白RPL5, RPL11, RPL35等已被证明会导致DBA。 Draptchinskaia N, Gustavsson P, Andersson B, et al. The gene encoding ribosomal protein S19 is mutated in Diamond-Blackfan anaemia. Nature genetics, 1999, 21(2): 169-175. Dianzani I, Loreni F. Diamond-Blackfan anemia: a ribosomal puzzle. Haematologica, 2008, 93(11): 1601-1604. ;p53途径与RPS异常 P53蛋白家族参与细胞应激反应，作为抑癌基因对细胞的生长分化起重要作用。机体内MDM2蛋白通过与P53蛋白相互作用维持着较低的恒定水平。 Vogelstein B, Lane D. Surfing the p53 network. Nature, 2000, 408(6810): 307-310. Ryan KM, Phillips AC, Vousden KH. Regulation and function of the p53 tumor suppressor protein. Current opinion in cell biology, 2001, 13(3): 332-337. 研究证实RPs包括rRNA的合成与核糖体亚基组装的异常都会影响成熟核糖体的形成，并且通过核仁应力的调节启动p53途径。 Azuma M, Toyama R, Laver E, et al. Perturbation of rRNA synthesis in the bap28 mutation leads to apoptosis mediated by p53 in the zebrafish central nervous system. Journal of Biological Chemistry, 2006, 281(19): 13309-13316. Zhang Y, Lu H. Signaling to p53: ribosomal proteins find their way. Cancer cell, 2009, 16(5): 369-377. ;细胞损伤，外界压力等;PI3K通路和MAPKs通路与血液生成 有丝分裂原活化激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)家族参与机体内多种信号机制，其中 MEK/ERK 和 PI3K/AKT信号通路在多种生长因子、激素、细胞因子的刺激???如造血细胞因子）下，最终分别通过磷酸化活化的ERK和AKT，激活或抑制其下游靶各种蛋白，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移等。 研究表明，造血细胞因子、生长因子、趋化因子以及通过与细胞外基质和基质细胞相互作用协调控制骨髓微环境中的造血作用。这些刺激引起的细胞内信号事件整合，通过MEK/ERK 和 PI3K/AKT信号通路，从而调节各种血细胞的增殖、存活、分化以及其迁移至骨髓。 Arai A, Jin A, et al. SDF-1 synergistically enhances IL-3-induced activation of the Raf-1/MEK/Erk signaling pathway through activation