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R（＋）-兰索拉唑的合成研究 第24卷第7期 2010年7月 化工时刊 ChemicalIndustryTimes Vo1.24,No.7 Ju1.7.2010 doi:10.3969/j.issn.1002—154X.2010.07.005 R一(+)一兰索拉唑的合成研究 杜有国宗在伟陈祥峰 (江苏奥赛康药业有限公司,江苏南京211112) 摘要2一氯甲基一3一甲基一4一(2,2,2一三氟乙氧基)吡啶盐酸盐经缩合兰索啦唑硫醚,再经不对称氧化制得R 一 兰索拉唑,粗品经纯化得到化学纯度99.6%,光学纯度99.8%的目标产物,总收率37.9%.反应条件温和,适合工 业化生产.目标产物经元素分析,质谱,核磁共振及红外确认结构. 关键词R一(+)一兰索拉唑质子泵抑制剂不对称氧化合成 TheSynthesisofR一(+)一lansoprazole DuYouguoZongZaiweiChenXiangfeng (JingsuAosaikangPharmaceuticalCO.,LTD.JiangsuNing211112) AbstractR一(+)一lansoprazolewassynthesizedfrom2一Chloromethyl一3一methyl一4一(2,2,2一trifluoro— ethoxy)pyri—dinehydrochloridebycondensationandasymmetricoxidation.Bypurifying,chemicalpurityofthe productwas99.6%,opticalpuritywas99.8%,andwitIlanoveraNyieldof37.9%.Thissyntheticprocesswasun? dermildreactiveconditionsandwithcheaperrawmateria1.Theprocesswassuitableforindustrialproducing.The structureofR一(+)lansop—razolewasconfirmedbyMS,H—NMR13C—NMRandIR. KeywordsR一(+)一lansoprazoleprotonpumpinhibitorasymmetricoxidationsynthesis 兰索拉唑是继奥美拉唑之后,第二个上市的质子 泵抑制剂.由于引进了氟,使其性质有别于奥美拉 唑,热力学和氧化稳定性增加,而且大大改善了生物 活性uJ.兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司 开发,和其共同销售商法国Houde公司在法国批准 首次上市,1992年在13本上市,现由TAP制药公司在 美国上市,用于治疗胃溃疡,十二指肠溃疡和反流性 食管炎,并用来根除幽门螺旋杆菌. 兰索拉唑具有一个手性中心硫原子,因此具有两 个光学异构体.而市售的兰索拉唑无一例外都是消 旋体,临床表明有头痛,腹泻,恶心等不良反应,长时 间服用兰索拉唑消旋体也可能形成肝细胞瘤和胃类 肿瘤.一些药物学研究表明(R)一构型的兰索拉唑 药效明显优于兰索拉唑消旋体,且光学活性的兰索啦 唑毒副作用比消旋体要低.因此,光学纯兰索拉 唑的合成在药物中的应用是个极其重要的课题. 本研究根据参考文献.合成兰索拉唑,并进行了 工艺改进.文献报道的一5～5~C的氧化条件虽然可 以降低过氧化杂质砜的生成,但反应时间较长,且单一 构型产物的转化率不高.本工艺以2一氯甲基一3一甲 收稿日期:2010—06—17 作者简介:杜有国(1980一),男,助理工程师,主要从事药物合成研究.E—mail:askyjs@yahoo.corn.ca — l7一 ■蜀圈2010.Vo1.24,No.7工艺?试验(Technologyamp;Experiment} 基一4一(2,2,2一三氟乙氧基)吡啶盐酸盐为原料,与2 一 巯基苯并咪唑缩合[3,4]制得5一甲氧基一2一[[(4一 甲氧基一3,5一二甲基一2一吡啶基)甲基]硫基]一lH一 苯并眯唑().在烷基二醇及钛(IV)醇盐作用下与过 氧化氢异丙苯于1O～20℃进行不对称氧化制得一定旋 光性的兰索拉唑(图1),1经过乙腈纯化,乙酸乙酯与 正己烷的重结晶等纯化处理得到ee值大于99.5%,化 H H 学纯度大于99.5%,单杂小于0.1%的光学纯兰索拉唑. 并且本工艺的优势还在于,氧化过程中形成的产物可以 用氨水或其他含氮的碱萃取,可以避免生成沉淀或不溶 的钛盐.将水相与所得混和物有机相分离,水相用乙酸 中和使所述光学活性的亚砜质子化.经工艺研究,通 过用三乙胺这一常用的有机碱代替二异丙基乙基胺 既能促使反应很好地进行又可以大大地降低成本. H 2 过氧化氢异丙苯 图1兰索拉唑的合成路线 Fig.1Syntheti