第一章毒作用机理及影响因素.ppt

第一章 外来化合物的毒作用机理和影响因素 第一节 外来化合物的毒作用产生和机理 一、毒作用产生 二、毒作用的分子机理 第二节 外来化合物的毒作用的影响因素 一、理化性质 二、化学结构 三、纯度和溶剂四、实验动物的种属差异 五、同种动物间的个体差异 六、接触途径 七、毒物的浓度(稀释度 ） 剂量和作用时间 第三节 外来化学物质的联合作用 一、联合作用的概念（joint action) 二、联合作用的类型 三、急性联合作用类型的评定 * * 细胞生命活动的特点 1）细胞的定性需求 ——酶的特异性 2）细胞的定量需求 ——化学反应动力学 3）需要一定的时间限制 2 细胞水平生命活动的控制手段 生物膜——酶——反馈抑制机理 机体整体水平生命活动的协调控制手段 血液循环系统——神经系统——激素系统 4 毒作用产生 在外来化合物作用下，如果上述任何一个或多个环节发生了混乱，并且在器官或组织的功能细胞总数上达到一定的比例，必将导致可察觉的功能失常。 包括以肉眼可见的结构损伤或以可测定 的功能损伤表现出来。 对细胞膜的损伤 1）引起膜组成成分及膜蛋白结构的改变 转运载体 毒物受体 能量转运 泵的作用 贯穿 镶嵌 2）膜脂质过氧化 3）直接与膜上某些酶发生作用 2 细胞内钙稳态失调 Ca2+ 作为第二信使，沟通细胞之间的信息流通 静息状态 [Ca2+ ] 10-7 mol 10-3 mol [Ca2+ ] 10-5 mol 兴奋状态 细胞运动、增值、更新、生殖细胞受精 3 共价结合（covalent binding) 外来化合物 酶 核酸 组织蛋白 例：有机磷农药的毒作用机理 氯乙烯与组织蛋白结合形成的“肢端溶骨症” 脂水分配系数 是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物在水溶性与脂溶性间达到平衡时的平衡常数。 它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄 解离度 3 挥发度、蒸气压、分散度 如苯与苯乙烯的经口LD50值相同，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。 活性部位——某些功能团， 不参与作用的部位——载体，影响体内转运、蓄积、转化 受点理论 化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在， 受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系。 受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分 受体: 是载有受点的分子实体。 配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。 内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物 受点具有3个功能： 1）识别和结合与其结构具有一定互补性的分子 2）将受点—配基相互作用产生的信号传递至效应器 3）产生相应的生物效应 受点的5种特性： 1）受点对配基有立体选择性 2）数量一定，有饱和性 3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合 4）有一定生命周期，可不断更新 5）与配基一般呈非共价的可逆结合 如，氯仿经口给予大鼠、小鼠和猴，分别有80%、60 % 、20 %转化成CO2排出，而人则主要以原型排出； 又例如，stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 遗传因素和不同免疫状态 年龄 性别 机体不同的生理和功能状态 营养状况 接触化合物的吸收速度和毒性大小顺序： 静脉注射（呼吸道吸入）＞腹腔注射＞肌肉 注射 ＞经口＞经皮肤 13只死亡 19只死亡 5%水溶液 2只死亡 9只死亡 1.25%水溶液 氰化钠 氰化钾 给药浓度 （给20只小鼠灌胃相同剂量） 八、环境及气象因素 是指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用 。 它们在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。 相加作用 （additional joint action) 交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即