淋巴细胞表面MHC－Ⅰ在机体免疫中的作用探讨.docVIP

淋巴细胞表面MHC－Ⅰ在机体免疫中的作用探讨 山东大学齐鲁医院　邹　雄 一、 MHC在免疫中的作用 　　1996年Doherty和Zinkernagel因在研究病毒和MHC关系时发现了MHC的作用而获得了诺贝尔奖，为免疫学掀开了新的一页。经典免疫学认为机体只要有抗原就能激活T、B等免疫细胞，诱发机体的免疫反应。而根据Doherty等提出的MHC限制学说，单纯的抗体不能激活免疫细胞，只有经过MHC处理并和MHC结合在细胞表面表达的抗体才能为T、B免疫细胞所识别。免疫细胞对抗原的识别是启动免疫反应的第一步，新的MHC限制学说有着重大的理论价值和实践意义，自此以后，MHC成了免疫学界关注的焦点。 　　MHC－Ⅰ基因有A、B、C三个位点，MHC－Ⅱ又分为Dp、Dq、Dr三个位点，每一位点由8个外显子组成，其中2、3外显子分别编码α1、α2链，由于这二个外显子具有多态性，导致最后产生的MHC多态性，带有每个人自身的特异性，成为移植配型的基础。 　　现在学术界共识是，MHC在机体中起两个重要作用：①MHC的多态性给每个人烙上了自身的特征，是移植配型的基础，只有供、受体MHC多态性一致或相近者移植脏器才能匹配而不致排异反应（Dausset、Snell因发现了这一规律获1986年诺贝尔奖）。②MHC能处理并和抗原结合，其复合体激活免疫细胞（直接为T细胞、APC所识别，简接激活B细胞），诱导免疫反应。 　　 二、MHC和肿瘤免疫 　　癌症是当今死亡率最高的疾病，无论在国内还是欧美都是首位死因。癌症的发生有两个基本条件：①三个以上的癌基因或抑癌基因突变导致正常细胞变成癌细胞；②机体免疫力下降，或肿瘤细胞免疫原下降，机体无法识别癌细胞，机体对癌细胞免疫耐受或细胞逃避的免疫监视发生免疫逃逸。 　　上世纪九十年代以来大量的研究表明，发生免疫逃逸的重要原因一是肿瘤细胞由自身细胞衍生而来，抗原性较弱；二是肿瘤细胞MHC分子表达减弱，免疫细胞难以识别肿瘤抗原。我们既往工作表明：肿瘤细胞表面的MHC表达代表了肿瘤细胞的特性，肿瘤细胞分化越差，其表面MHC表达越弱, 恶性度越高， 越易发生免疫逃逸，肿瘤常快速生长和转移。 　　九十年代未期，人们开始考虑，肿瘤免疫，除了肿瘤细胞表面MHC表达减弱外，宿主免疫系统起什么作用，其表现形式是什么？Argile等有识学者提出了肿瘤微免疫环境的假设。1992年《Nature》发表了Birekland的研究报告，他总结了1964-1986年5692例肾移植病例的8年随访结果：移植病人癌症发病率男性4.6%，女性4.5%高于非移植病人数十倍，说明在大量使用免疫抑制药后，宿主MHC长期普遍降低，导致了癌症的高发病率，有力反证了宿主免疫功能在肿瘤发生中的作用。最近，已有国内学者赵武述明确提出淋巴细胞表面MHC下降是肿瘤免疫逃逸机制的假说。 三、我们有关外周血淋巴细胞MHC在肿瘤免疫中的作用研究，发现了如下现象。 （一）、用流式细胞术检测了肿瘤病人淋巴细胞的MHC表达 1．慢性乙肝和肝癌患者外周血淋巴细胞HLA-I类抗原表达的下调 乙肝组和肝癌组外周血淋巴细胞HLA-I类抗原表达的表达率（%）和平均荧光强度(median fluorescence intensity, MFI)均明显低于正常对照组（P﹤0.01）；肝癌组HLA-I类抗原表达的MFI明显低于乙肝组（P﹤0.01），见表1。乙肝组、肝癌组与正常对照组之间的差异有显著差异。同时，我们统计了HLA-I类抗原表达的MFI，该指标反映HLA-I类抗原在淋巴细胞表面的表达密度，更准确地反映慢性乙肝和肝癌患者HLA-I类抗原变化的真实情况，见图1、2、3。 　　　表1 各组外周血淋巴细胞HLA-I类抗原表达的比较（±s） _______________________________________________________________ 组别 例数 HLA-I(%) HLA-I（MFI） 　　 正常对照组 20 99.40 ± 0.32 453 ± 61 乙肝组 36 97.43 ± 1.75* 391 ± 48* 肝癌组 15 96.86 ± 1.66* 298 ± 43* △ 　_________________________________________________________________ 　　　注：与正常对照组比较，* P0.01；与乙肝组比较，△P0.01 　　 　　 图1各组HLA-I类抗原表达的百分率（%）比较