1βhydroxyalantolactone的全合成探索和α山道年结构修饰及衍生物抗炎抗肿瘤活性分析 word格式.docx

1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索和α-山道年结构修饰及衍生物抗炎抗肿瘤活性研究 中文摘要倍半萜内酯类化合物是自然界中的一类重要的二次代谢产物，在药用植物中多为 重要生物活性成分，现代药理研究表明其具有多种多样的生物活性，如抗炎、抗肿瘤、 抗菌、抗增生、抗原虫等，特别是它们的抗炎抗肿瘤活性，近年来引起了许多药物化 学家的关注。本论文主要阐述了 1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索和α-山道年的 结构修饰及其活性研究，包括两部分：第一部分是 1β-hydroxyalantolactone 的全合成探索，1β-hydroxyalantolactone 属于 桉烷型倍半萜内酯，2010 年，本课题组从日本旋覆花(I. japonica)中再次分离得到， 经初步的活性筛选，发现 1β-hydroxyalantolactone 明显抑制了 CIA 的发病严重程度和 发病率。为了进一步研究其生理活性，本课题探索 1β-hydroxyalantolactone 的全合成路线。 最终确定了其初步的合成路线，最初我们打算通过 Aldol 反应、Michael 加成、Robinson 环合构建六元环，但探索过程中发现中间体产率很低，且角甲基手性无法控制；为了 解决上述问题，我们通过不对称脱羧烯丙基化反应来控制角甲基构型，同时引入末端 烯烃通过烯烃复分解反应构建六元环；对于α-亚甲基-γ-丁内酯，我们是通过 Taylor 的“一锅煮”方法构建，并且解决了内酯环两个手性碳的构型问题。第二部分是α-山道年的结构修饰及其抗炎抗肝癌活性研究。我们通过α-山道年光 化学重排得到愈创木烷型倍半萜内酯，并进行一系列化学反应，得到关键中间体 3 和 8，并对它们进行缩合酯化的结构修饰，共合成了 65 个衍生物。我们对化合物 3 的衍生物（37 个）测试了抑制 NO 生成活性，并通过 MTT 法测 试了细胞毒作用，结果显示化合物 1g、2k、2h、2i 和 3g 具有显著的抑制 NO 生成的 作用，其抑制 NO 生成 IC50 值分别为 14.8、17.4、22.3、18.3 和 7.0 μM。我们结合化 合物的结构特征和活性信息，简单讨论了其构效关系。接着，我们又对化合物 8 的衍 生物（28 个）进行了抑制肝癌细胞株 QGY-7703、HepG-2 和 SMMC-7721 的活性筛选和正常肝细胞 QSG-7701 的毒性选择性研究，这批衍生物都含有α-亚甲基-γ-丁内酯 的药效团，根据测试结果来看，抑制肝癌细胞活性比阳性对照药 5-Fu 强，对正常干 细胞毒性比 5-Fu 弱，有进一步研究价值。相比较而言，化合物 5h 活性最显著，该化 合物和 5-Fu 对肝癌细胞株 HepG-2、QGY-7703、 SMMC-7721 的 IC50 分别 7.51、3.06、 4.08 μM 和 15.74、14.20、12.47 μM，并且该化合物针对肝癌细胞还有很好的毒性选 择性，最后对这批化合物也进行了简单构效关系的讨论。关键词：桉烷倍半萜内酯、全合成、愈创木烷型倍半萜内酯、抑制 NO 生成活性、 抗肝癌活性作者：陈浩指导老师：张卫东Total Sythesis of 1β-hydroxyalantolactone and Structural Modification of α-santonin and Anti-inflammatoy and Antitumor Activities Evolution of DerivativesAbstractSesquiterpene lactones (SQLs) are an important class of secondary metabolites in nature.In traditional medicine, SQLs are always the active constituents. Modern pharmacological studies have revealed their diverse biological activities, including anti-inflammatory, antitumor, anti-proliferative, antimicrobial and antiprotozoal effects, among others. In recent years, their potent anti-inflammatory and antitumor properties have received considerable attention by medicinal chemists. The thesi