崔福德《药剂学》（南京医科大学）8 药物制剂的设计.pptVIP

第八章 药物制剂的设计 药剂学 第一节 创新药物研发中的制剂设计 药物制剂设计是新药研究和开发的起点与终点，贯穿于新药研发的各个阶段 发现靶点 确认靶点 高通量筛选 优化先导化合物 确定候选化合物 临床前研究 临床研究 上市 化合物库 成药性研究 先导化合物 成药优化 候选化合物 处方前研究 处方和制剂 工艺研究 确定剂型 和处方 改良 和仿制 开始制剂设计 药物制剂设计的过程 处方前工作：有一个较全面的认识。应先进行试验，获得足够的数据，再进行处方设计 选择合适的剂型：根据药物的理化性质和治疗需要，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型 选择合适的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。 优化处方和制备工艺 1.安全性 毒副反应主要来源于药物本身，与药物制剂的设计也有关，药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性 对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用 对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性 一、制剂设计的基本原则 第二节 制剂设计的基础 有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效 药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同 药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性 2、有效性 可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异 质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定 3、可控性 稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性 在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺 对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺 4、稳定性 顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。 难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗 5、顺应性 1、口服给药 在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证 避免胃肠道的刺激作用 克服首过效应 良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法 适于特殊人群用药，如老人与儿童，可采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型 二、制剂的给药途径 设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等 需长期给药时，可采用缓释注射剂 对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解 2、注射给药 皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。 3、皮肤或粘膜部位给药 成本 知识产权：专利申请与避开专利 节能环保：绿色辅料与环保工艺 二、影响药物制剂设计的其他因素 确定及修改处方设计及工艺设计方案 化学结构 光谱及色谱特征 晶型 光学异构体 溶解性 解离性质 稳定性 分配性质 吸收性质 动物药动学 粉体学性质 辅料相互作用 全新药物 已知药物 资料调研——分析方法选择——针对剂型及制剂的特别项目研究 第三节 处方前研究 * 1. pKa （一）化合物理化性质测定 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示 弱酸性药物????????pH=pKa + log[A-]/[HA] 弱碱性药物????????pH=pKa + log[B]/[BH+] pKa通常用酸碱滴定法测定 2. 溶解度 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应 3. 油水分配系数 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，可预测药物对在体组织的渗透或吸收难易程度 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相