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《新药药效学研究思路与方法》 讲 义 （供本科生、研究生使用） 主编：沈志强 陈 鹏 编委：何 波 昆明医学院 药学院 2009年12月 序 言 药理学研究的目的是通过实验研究来认识药物作用的特点和规律，为开发和评价药物提供科学依据。药效学研究是新药研制与开发的重要内容，研究开发尚未用于临床的新药，必须进行药效学试验。药效学研究及临床研究，是对新药进行有效性评价的两个重要组成部分，前者是基础，后者是前者的继续和最后判定，综合判断，才能对新药的有效性作出科学、准确、全面地评价。因此，为我校本科生开设《新药药效学研究思路与方法》选修课程尤为必要。 开设本选修课，探索并建立以药理学实验设计和药物临床前研究的共性方法与思路为核心的教学模式，通过学习，使学生较扎实地掌握药理学实验设计的要素及原则、新药药效学临床前研究的共性方法与思路，为我院在药理学、毒理学及生理与病理生理学等专业进一步开设综合设计性、探索研究性的实验教学课程、顺利开展我校大学生创新性实验计划、切实培养学生创新意识、提升创新能力等诸方面提供方法学与研究思路的理论支撑。 本讲义在参考《The Pharmacological Basis of Therapeutics》、《药理实验方法学》、《中药药理研究方法学》、《实验药理学》等专著的基础上，结合我校注重培养学生创新意识、提升创新能力的精神要求来编写，作为昆明医学院本科生、硕士、博士研究生授课的依据。 编者 2009年12月 第一章 总论 (( 药理学实验设计及新药药效学研究思路与方法 沈志强 教授 第一节 药理学实验设计 药理学研究的目的是通过实验研究来认识药物作用的特点和规律，为开发和评价药物提供科学依据。在进行药理学科学研究之前，需要制定完善的研究设计方案，那么什么样的设计方案才称得上是比较完善的呢？一般来说，完善的设计方案需具备以下几个条件：实验所需的人力、物力和时间资源，实验设计的“三要素”和“六原则”均符合专业和统计学要求，对实验数据的收集、整理、分析等有一套规范的规定和正确的方法。而准确把握研究设计的“三要素和六原则”，是药理学实验设计的核心。 实验设计的“三要素” ?1.实验对象：实验研究的客体即为实验对象或称为受试对象。如用小鼠做实验，小鼠就是本次实验的实验对象。药理学实验主要实验对象包括整体动物(正常动物、麻醉动物和病理模型动物)、离体器官、组织、细胞和分子靶标等。实验对象选择的合适与否直接关系到实验实施的难度，以及同行对实验研究的科学性、可行性和创新性的评价。 一个完整的实验设计中所需受试对象的总数称为样本含量。最好根据特定的设计类型估计出较合适的样本量大小。样本过大或过小都有弊端。 实验动物的基本例数（样本量） （1）小动物（小鼠、大鼠、豚鼠、蛙）:每组至少10例。 （2）中动物（兔）:每组至少8例。 （3）大动物（猫、犬、猴、羊、猪）:每组至少8例。 2. 实验因素：所有影响实验结果的条件都称为实验影响因素。实验研究的目的不同，对实验因素的要求也不同。研究者希望通过严密的设计有计划地进行药理学研究，从而能够科学地考察药物作用大小的因素称为药理学实验因素（如药物的种类、剂量、浓度、作用时间、病理模型的复制等）；对评价实验因素作用大小有一定干扰性且研究者并不想考察的因素称为重要的非实验因素（如动物的窝别、体重等）；其他未加控制的许多因素的综合作用统称为实验误差。最好通过一些预实验，初步筛选实验因素并确定取哪些水平较合适，以免实验设计过于复杂，难以完成实验。 (1)处理因素：实验中根据研究目的确定的由实验者人为施加给受试对象的实验因素称为处理因素，如药物、某种手术、病理模型等。 　　一次实验涉及的因素不宜过多，否则会使分组增多，受试对象的例数增多，在实际工作中难以控制。但处理因素过少（如药效学研究中的量效关系和时效关系探讨），又难以提高实验的广度和深度。(2) 处理因素的标准化：处理因素在整个实验过程中应做到标准化，即保持不变，否则会影响实验结果的评价。如实验设计中处理因素是药物时，则药物的剂型、给药途径、质量(成分、出厂批号等)、剂量必须保持不变；病理模型的复制，标准应统一规范。 (3) 非处理因素：非处理因素虽然不是我们的研究因素，但其中有些因素可能会影响实验结果，产生混杂效应，所以这些非处理因素又称混杂因素，如动物的饲养环境、饮食情况、实验仪器的精密度、实验者操作的熟练、规范程度等。设计时明确了这些非处理因素，才能设法消除它们的干扰作用。3. 实验效应：实验效应是药物（处理因素）作用于受试对象的反应和结果，它通过相应的观测指标（统计学常将指标称为变量）来体现。如果指标选择不当，不能准确反映药