第九章节 药物对内分泌系统的毒性作用.pptVIP

第九章 药物对内分泌系统的毒性作用;第一节 内分泌系统的生理功能与调节;激素的传递方式;下丘脑分泌激素;脑垂体分泌的激素主要有：;第二节 药物对内分泌系统的毒性作用;氯丙嗪，可阻断结节-漏斗通路多巴胺能神经通路的多巴胺受体，导致垂体激素分泌紊乱：催乳素分泌增加，生长素分泌减少。临床表现为溢乳-闭经综合征：女性闭经、溢乳，男性性功能下降，少数也可溢乳。儿童长期用药后影响发育。 舒必利 降钙素：垂体瘤 ;二、药物对肾上腺的毒性作用;肾上腺激素分泌;1．促激素源性萎缩 ;2．损伤性萎缩 ;螺内酯和卡托普利 毒性作用：对醛固酮合成与分泌的特定抑制。 毒性作用机制：其作用既可是直接的，如抑制18α-羟化酶；也可是间接的，如抑制肾素·血管紧张素—醛固酮系统。 ; 3．腺体增生 ;尼古丁作用机制可能是：尼古丁直接刺激肾上腺髓质的N1胆碱受体； 利舍平作用机制可能是：使去甲肾上腺素能神经递质耗竭，反射性增强肾上腺髓质功能。 阿替洛尔，特拉唑嗪，利巴韦林，帕米磷酸钠也能增加肾上腺髓质增生发生率。;三、药物对甲状腺的毒性作用;影响甲状腺激素的合成或释放导致甲状腺肿大;降低血液中甲状腺激素水平;四、药物对性腺的毒性作用; (一)睾丸;秋水仙碱对性腺毒性作用机制： 可引起塞尔托利细胞胞浆微管的溶解，使塞尔托利细胞留下形态不规则的稀疏的顶部凸起而没有足够的结构支持，从而导致生精上皮中大量的生殖细胞脱落。严重时可引起睾丸萎缩。 ;睾酮或其他雄激素类药物：当长期大剂量使用或滥用本类药物时，可抑制精子的生成，导致睾丸萎缩。 棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖。 顺铂、烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎。 ;在啮齿类动物慢性毒性和致癌性研究中发现，睾丸间质细胞瘤是最常发生的内分泌肿瘤之一。与之相比，人类间质细胞瘤发生率就非常罕见，甚至只有1／5 000 000，发病高峰年龄在30-60岁，90％以上的人类间质细胞瘤属于良性。 ;(二)卵巢 ;抗雌激素类药氯米芬和克罗米酚 因在垂体前叶水平竞争性阻断雌激素受体，阻止正常的负反馈调节，促进GnRH和垂体前叶的FSH和LH分泌，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，诱发排卵，可用于不孕、闭经的治疗。 ;五、药物对胰腺的毒性作用;链脲佐菌素(STZ)毒性作用机制：;四氧嘧啶;第三节 内分泌腺毒性检测方法和研究注意事项;一、内分泌腺毒性检测方法; (一)垂体-甲状腺系统;3．促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验 4．甲状腺摄131I率 5．T3抑制试验 用于鉴别甲状腺肿伴摄131I率增高是由甲亢还是由单纯性甲状腺肿所致。具体做法是：先测定基础摄131I率，口服20μgT3，3次／日，连续6天，之后再做摄131I率试验。与基础摄131I率比较，正常人及单纯甲状腺肿患者摄131I率下降50％以上；甲亢患者不被抑制，故摄131I率下降小于50％。;(二)垂体-肾上腺皮质系统;(三)垂体-性腺系统;如对雌性动物可对其卵巢类固醇激素和维生素C水平进行测定，也可以进行生物监测，包括动物子宫重量、未成熟雌鸡的输卵管重量、阴道涂片细胞学检查等间接反映垂体-性腺系统的功能。对雄性动物可通过测定睾酮含量、前列腺前叶重量，以及精液细胞学检查来反映。 ; 二、药物对内分泌腺毒性研究的注意事项; (一)人与实验动物内分泌腺存在着明显差异 ; (二)人与实验动物内分泌腺对药物毒性敏感性存在明显差异;