蛋白别构机制及其在药物研发中的展望.pdfVIP

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2016, 38(12): 1441–1450 DOI: 10.11844/cj cb.2016.12.9002 特约综述 张健研究员, 上海交通大学医学院医药生物信息学中心主任, 博士生导师。课题 组近十年来研究主要集中于生物大分子别构机制研究及别构药物设计方法的发 展。张健研究员实验室利用这些新方法, 在多种重大疾病中通过别构机制精准识 别全新靶标, 发现具有高度特异性的别构激动剂及抑制剂。作为通讯作者, 张健 研究员已经在Chem Rev 、Chem Soc Rev 、Am J Hum Genet 、Nucleic Acids Res、 Bioinformatics、Structure及ACS Med Chem Lett等期刊上发表多篇论文, 他引超 过3 000次, H 因子为28。自2015年以来, 张健研究员开始担任中国化学会专业委 员会委员, 并多次受邀为Elesiver 、Spring-Nature杂志社撰写别构药物发现专著。 http :// 蛋白别构机制及其在药物研发中的展望 王承祥 张 健* (细胞分化与凋亡教育部重点实验室, 上海交通大学医学院, 上海200025) 摘要 别构调节(allosteric regulation)是指调节分子结合在正位活性位点(orthosteric site)以外 的位点, 诱导蛋白构象变化来调节蛋白活性位点功能。别构调节具有位点多样化、调节分子多元化、 调节特异性高和调节效应有上限等优点, 使其成为新兴药物开发的重要策略。已有很多研究人员 针对现有靶点研发别构药物, 与以往正位活性位点的竞争性药物相比, 别构药物特异性更好, 能够 区分家族内的同源蛋白, 副作用小, 并且实现从别构位点至活性位点的远程通讯, 能够和内源性配 体同时结合靶蛋白协同发挥功能等优点。该文将从别构调节的发展历史、机制、研究方法、别构 调节剂的研究进展及别构药物开发的未来展望作一简要综述。 关键词 别构调节; 别构蛋白; 别构位点; 别构调节剂; 别构药物 Allosteric Regulation: Mechanism Study and Applications in Drug Discovery Wang Chengxiang, Zhang Jian * (Key Laboratory of Cell Differentiation and Apoptosis of Chinese Ministry of Education, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200025, China) Abstract Allosteric regulation is that allosteric modulator binds at an allosteric site, a site distinct from the orthosteric site, inducing the change in conformation of protein to regulate its function activity. Allosteric regulation has many advantages due to specific features of allosteric sites, including