立体化学-YXL2 生物材料学精品.ppt

2）产物的立体选择性 非手性药物的体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。 例如氟哌啶醇的酮基被还原成仲醇，为S构型，该酮基为前手性中心。 当代谢产物具有活性时，产物立体选择性就具有重要意义。 肾上腺素 替马西泮 3）底物和产物对映体选择性 3-2 手性中心在体内的翻转 光学活性物质被代谢成它的对映体的现象，称作手性翻转（chiral inversion）。 手性翻转可使药物活性发生较大变化。 代谢过程主要通过两种机制引起外消旋化，通常与差向立体异构有关。一是存在能可逆结合的基团，引起结合中间体的差向立体异构化；二是两种代谢途径具有相反的反应结果，如氧化与还原，引起差向立体异构化。 2-芳基丙酸类非甾体抗炎药 S-布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于R型160倍，但在体内只相差1.4倍。 在体内发生了单向的手性代谢转化，由低活性的R构型转变成S构型。这就是为什么大多数2-芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物的原因。 但由于个体差异等原因，不易控制有效剂量。特别当肾功能减弱时，优映体积蓄，通过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已有S-(+)-Ibuprofen上市。 R-布洛芬的手性翻转 R-(-)-异构体与辅酶A反应，经辅酶A合成酶催化生成酰化辅酶A硫酯，再经辅酶A消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶A水解酶水解，生成R-(-)-和S-(+)-型各半的代谢产物。 S-(+)-异构体不能生成酰化辅酶A硫酯，因此手性翻转只限于由R型转变成S型的单向代谢转化。 非活性的R-(-)-布洛芬作为活性的S-(+)-布洛芬的前药发挥作用。 相反代谢途径的转化 由醇脱氢酶催化的醇-酮转化： 其他氧化还原转化： 对映体－对映体相互作用 手一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生的代谢状况是不同的，导致药理作用差别。 两个异构体竞争酶的活性中心，结合程度的不同造成速率不同，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用。 两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，只有一个对映体的代谢作用受影响。 一个对映体是酶的底物，另一个是该酶的抑制剂，后者抑制了前者的代谢转化。 这种现象会导致因服用消旋体造成与服用单个对映体的药代和药效性质的差异。 抗心率失常药普罗帕酮（Propafenone） R和S型异构体阻断钠通道的强度是相同的，但只有S型有中等强度的阻断?肾上腺受体的活性。 当口服一定剂量的S-普罗帕酮时，因达不到有效浓度，不能产生?阻断作用。但使用消旋普罗帕酮时，却可出现该药理作用。 原因：肝微粒体酶P4502D6催化S-普罗帕 酮羟基化代谢反应。 R-普罗帕酮是 该酶的竞争性抑制剂。给以消旋体 后S型的代谢清除过程明显减慢， 血药浓度提高，大约是给单一S-普 罗帕酮的2倍。 对氯苯丙胺(p-Chloroamphetamine） S-(+)-体的中枢兴奋作用强于R-(-)-体 S-(+)-体对R-(-)-体的代谢有9倍的抑制作用， 而R-(-)-体对S-(+)-体的代谢只有2倍的抑制作用 服用消旋体使劣映体的生物利用度加倍 美沙芬（Methorphan） 左美沙芬具有镇痛活性 右美沙芬抑制左美沙芬的代谢，使其镇痛作用增强，作用时间延长 理论上认为，若劣映体副作用很小或无，且能抑制其优映体的代谢与清除，那么这种相互作用被视为是有益的，临床上可以以消旋体给药。 4. 手性药物的排泄 手性药物的肾脏排泄通过肾小球滤过和肾小管分泌，具有立体选择性。 肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药物浓度的乘积，因此与手性药物同血浆蛋白结合的选择性密切相关。 例如S-(-)-维拉帕米（Verapamil）及其代谢产物S-去甲基维拉帕米，与血浆蛋白的结合率较低，肾小球滤过较强，其肾清除作用高于R-(+)-型异构体。 由于肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子的转运蛋白，它们与手性药物的两个对映体有不同的选择性相互作用，所以肾小管的主动分泌与重吸收的净结果具有立体选择性。 而且，由于转运蛋白有饱和性，消旋药物的两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体的排泄性质不同。 例如，消旋氧氟沙星中，R-(+)-型异构体抑制了肾脏对S-(-)-型的主动分泌，与单纯给S-氧氟沙星相比，降低了肾脏的消除率。 由于机体是一复杂的由手性物质构成的整体，手性药物在药效、毒性、代谢等方面必然存在立体选择性。 因此，仅仅测定总的药物浓度而不测定各个对映体的浓度所得出的药物动力学资料就不一定可靠， 尽管人们对此早有认识但长期以来，除一些天然药物外，大多数合成的手性药物仍以外消旋体给药，其主要原因是一些药物的劣对映体的副反应尚未被发现。 应 用 实际考虑因素 劣映体本