第四章篇 房室模型(药物代谢动力学).ppt

第四章　房室模型;药物动力学研究的主要目标就是揭示药物在体内的动态变化规律性。药物在体内经历吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的处置（如图4-1所示），自始至终都处于动态变化之中，且药物的体内处置过程较为复杂，受到体内外诸多因素的影响。;药物的体内处置过程;为了揭示药物在体内的动态变化规律性，常常要借助数学的方法来阐明体内药量随时间而变化的规律性，根据体内药量和时间的数据，建立一定的数学模型，求得相应的药动学参数，通过这些参数来描述药物体内过程的动态变化规律性。掌握了这一规律性一方面可以帮助我们了解药物作用的规律性，阐明药物的作用和毒性产生的物质基础，进而指导临床制定合理的给药方案，提高用药的安全性和合理性；另一方面对新药的开发研究和评价也有一定的指导意义。;第一节 房室模型及其基本原理;图4-2房室模型;图4-3 一房室和二房室模型示意图;图 4-4静注给药后的血药浓度-时间曲线 (A) 一室模型；（B）二室模型;按一房室模型和二房室模型处置的药物静注给药后的血药浓度-时间曲线如图所示。按一房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈单指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈直线关系；按二房室模型处置的药物静注给药后，其血药浓度-时间曲线呈现出双指数函数的特征，即半对数血药浓度-时间曲线呈 双指数曲线，这是我们判别一室模型和二室模型的重要的动力学特征。;二. 拉普拉氏变换（Laplace transform） ;1．常系数A的拉氏变换 2．指数函数e-st的拉氏变换 ;3．导数函数df(t)/dt的拉氏变换 4．和的拉氏变换 ;三. 房室模型的判别和选择 在进行药动学分析时应首先确定所研究的药物属于几室模型，一般可先用半对数图进行初步判断，但尚需计算机拟合后加以进一步的判断。在用计算机进行药动学分析时常用的判别标准有三个;一是残差平方和（Re）: ;二是拟合度r2 ;其三是AIC（Akaike’s Information Criterion）值： AIC=NlnRe+2P 式中N为实验数据的个数，P是所选模型参数的个数，Re为加权残差平方和，P和Re按下式计算;四. 药动学参数的生理及临???意义 药动学参数(pharmacokinetic parameter)是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。;1．药峰时间(tmax)和药峰浓度(Cmax) 药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为药峰浓度，达到药峰浓度所需的时间为药峰时间。;图4-5 血管外给药的血药浓度-时间曲线;图4-6 制剂A、B和C后的药-时曲线。;2．表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd) 表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg。;对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量X和血药浓度C之间存在下列关系： ;我们可以根据体液的分布情况，由药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况;如一个药物的Vd为3~5升左右，那么这个药物可能主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松等；如一个药物的Vd为10~20升左右，则说明这个药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等；如一个药物的分布容积为40升，则这个药物可以分布于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分布较广，如安替比林；有些药物的Vd非常大，可以达到100升以上，这一体积已远远地超过了体液的总容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪组织，而I131可以大量地浓集于甲状腺，因而其分布容积也很大。由此可见我们可以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。;3．消除速率常数(elimination rate constant, k)和消除半衰期（half life time, t1/2） K是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用t1/2来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的主要依据之一。;按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示： ;4．血药浓度曲线下面积（area under the curve, AUC） A