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南方医科大学药学专业本科毕业论文（设计） 南方医科大学本科毕业论文（设计）开题报告 题 目 六氢喹唑啉-5-酮类衍生物的合成 学 院 药学院 专 业 药学 年 级 2011 学生姓名 指导教师 姓 名 指导教师 职 称 教授 选题依据（拟开展研究的目的、意义及国内外相关研究情况）： 喹唑啉酮类化合物具有广泛生物活性的化合物。如具有抗菌、抗癌、抗HIV以及抗结核等生物活性作用。因此，该类化合物一直是有机合成、医药、农业和其他精细化工等多种领域的研究热点。本课题组发展了一种合成新型六氢喹唑啉-5-酮的多组分反应方法，本论文利用已发展的多组分反应合成结构不同的六氢喹唑啉-5-酮，以研究该多组分反应底物的适用范围及生物活性。 研究方案（主要研究目标、内容、方法、及步骤） 主要研究目标及内容：利用本课题组发展的合成新型六氢喹唑啉-5-酮的多组分反应，合成结构不同的六氢喹唑啉-5-酮，以研究该多组分反应底物的适用范围及生物活性。 主要研究方法和步骤：以双甲酮、胺、醛为原料，通过本课题组发展的多组分反应合成方法（未报道）进行合成。 文献综述内容（附主要参考文献）： 喹唑啉酮类化合物具有广泛的生物活性。如：1999年，Demetrio R.[1]等报道，利用 3-(2-氨基-苯酰氨)-吲唑和原酸三乙酯反应。制得喹唑啉酮衍生物 1。在抑制白血病细胞的测试中显示化合(1a)MIC 50 为 23.9 μ K562 和 K562-R 细胞的 MIC 50。 2001年，Connolly[2]等用 2-氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应，生成相应的 2-烷基或 2-芳香基取代的 4(3H)-喹唑啉酮类化合物 2，收75%~97%。生物活性测试表明该类化合物具有良好生物活性，其在抗炎症、抗高血压和抗菌方面都显示出优良的活性。 2005 年，曹胜利等[3] 以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，按所示路线合成了4种 6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮(3a~d)，生物活性测试结果表明，其中一些化合物具有显著的体外抗肿瘤活性。 2007年，冯玉萍等[4]将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入 4(3H)-喹唑啉酮的 6 位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并进行了抗癌活性的筛选，结果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的 4-(4-氟苯基)哌嗪二硫代甲酸酯(化合物 4)的活性最强，对人髓性白血病 K562 细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC 50 =0.5mol/L)。 2007年，曹胜利等[5]将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入4(3H)-喹唑啉酮的6位， 在所得化合物中化合物5c对人慢性髓性白血病 K562 细胞的体外生长具有显著的抑制作用(IC 50 =0.5 mol/L)。同年，该小组[9]设计合成了一系列具有非经典抗叶酸剂结构特征的4 (3H)-喹唑啉酮衍生物。 初步的体外抗肿瘤活性筛选结果表明，具有氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯侧链的化合物 6 对人白血病 K562 细胞和人宫颈癌Hela细胞的体外生长具有明显的抑制作用，可作为先导化合物用于类似物的设计与合成及构效关系研究，发现活性更强的抗肿瘤活性化合物。2008 年，徐浩等以 3, 4-二羟基苯甲酸乙酯为原料经一系列反应得到埃罗替尼 7。生物活性筛选结果表明：具有喹唑啉环基本结构的化合物对人肺癌细胞 A549 均具有一定程度的体外抑制的作用，活性与吉非替尼相当。 2010 年，谢敏等根据常山酮的结构，保留喹唑啉酮环，并用苯并呋喃环取代哌啶环，设计并合成了四个新的常山酮类类似物(19a~d)，并对其进行抗球虫活性实验， 结果表明在 18 mg/kg 的使用浓度下，其中目标物 8-氯-3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮具有抗球虫活性。 因此，喹唑啉酮类化合物一直是合成化合物和药物化学研究的热点。如：2011年黄树良等[10]在水介质中,醛或酮首先和邻氨基苯甲酰肼反应形成腙；在1 mol％ Yb(OTf)3催化下,再与另外一分子醛或酮反应,构建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。 2012年[11]，唐健红等通过醛、丙二腈和酮为起始原料,在乙酸铵的催化下一锅合成了2,6-二氰基苯胺衍生物3，化合物3在NaOH催化下，与酮经过分子内Pinner反应到Dimroth重排组合转化,得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。 2014年，李荣等人发展了一种操作简单、高效且绿色的构建喹唑啉酮衍生物的方法[12]，即铜催化过程下喹唑啉类偶极子与N，N一取代甲酰胺的需氧氧化反应。该反应在提供一种较好的合成喹唑啉酮类化合物的方法的同时，探索了可能的自由基过程中喹唑啉氮氧化合物的反应可能性。反应新颖，副反应较少，且后处理方便、快捷。 [1] 张丽. 喹唑啉酮类化合物的作用及其合成方法.学