NO.2 —— 对仿制药研发“两座大山”深入解析(有关物质部分) .pptVIP

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@ 如何科学、客观、理性地进行仿制制剂研发中有关物质研究 ★ 阐述原料药质量标准中必须拟定有关物质的原理★ 阐述制剂质量标准中可不拟定有关物质的情形 当原料药 → 0天制剂 → 2年制剂，有关物质皆未变化，则可不拟定。▲ 但注射剂必须拟定。（因前几年的“药害事件”）。 “有关物质皆未变化”的具体含义 ★ 14号资料稳定性考核数据中，单个杂质量和总杂质量测定数据波动范围均在0.02%以内。（着重诠释……）★ 引申至自身对照法与归一化法的“互换妙用”。★ 引申至稳定性考核数据间的“相辅相成性”。 (1) 有关物质与含量间。（有关物质间见上） (2) 各时间点含量间。（无变化必须在2.0%以内波动） (3) 列举令人哭笑不得的案例。（资料中色谱图的注释） 杂质量控制在0.02%范围内波动的试验技巧 ★ 从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药/0.03%或制剂/0.05%。（阐述原理和众多案例……） 。★ 液相使用技巧…… (1) 必须保证空白溶剂色谱图测定理想！ (2) 梯度洗脱注意事项（流动相组成与洗脱设定）。  (3) 安装色谱柱的技巧与清洗色谱柱法则。 (4) 最低检出限的“画龙点睛之笔”（相当于……） 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 ★ 剖析既有质量标准 (1) 着重看制剂质量标准、而非原料药质量标准 (2)进口质量标准杂质现今皆为代号、不要想获得杂质对照品、且无需获得。 ★ 原研制剂尽可能获取不同时间段的多个批号。★ 原研制剂必须同仿制制剂一起进行加速试验与长期稳定性考核试验，观测杂质变化情况（测定酌情），获得所谓的“杂质谱”。（注意积分） 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 ★ 针对质量标准中已规定的已知杂质 （一般为不断增加杂质、即降解杂质）  (1) 原研制剂肯定存在，且在不断增加…… (2) 只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。 (3) 不排除极个别情况。（讲述……）  (4) 三类仿制时，根据原研品6个月结果拟定。 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 ★ 针对未知杂质  (1) 原研制剂也存在，且杂质量在0.1%以上。 原研制剂6个月考核结果，该杂质量无变化。 仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂，且 6个月考核结果，该杂质量也无变化。结论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.2%。（杂质量为0.15%情况） 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 ★ 针对未知杂质  (2) 原研制剂不存在 仿制制剂该杂质量在0.05% ~ 0.10%，可以。 结论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。 如未知杂质不得过0.1%。（杂质量为0.08%情况） 仿制药研发中“有关物质” 研究思路 ★ 针对未知杂质 (3) 原研制剂不存在 仿制制剂中该杂质量超出0.10%。 结论：切勿“钻牛角尖—— 做杂质药理毒理研究”，那就陷入了“罗生门”！? 解决办法：从原料药或制剂工艺入手 理 清 思 路 —— 第一步：查询各类质量标准。第二步：测定原研制剂（包括3个月加速试验）第三步：测定仿制制剂所用的原料药。第四步：测定0天仿制制剂。第五步：测定6个月仿制制剂与参比制剂。 综合考虑结果，拟定质量标准…… 举例：盐酸普拉克索片的仿制 进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、13个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留时间等）。第一步：勿更改梯度洗脱、仍为3个波长。第二步：测定原研品，设定最小峰面积为0.05%。结果仅检出1个不断增加杂质（加速试验和长期试验结果也证实）和2个大于0.10%杂质，其他杂质均未检出。第三步：液质联用测定出增加杂质结构式，推算出降解途径；合成并获得该杂质对照品，质量标准中既可拟定采用杂质对照品测定该目标杂质、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。第四步：对于另2个大于0.10%、但不增加杂质，仿制制剂也应不增加，且含量未超出原研制剂，即可。质量标准中采用笼统法测定即可。 举例：复方制剂有关物质研究思路 第一步：查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准，观测是否有目标降解杂质。（应可寻找到……）第二步：通过杂质谱比较，对未变化/增加的杂质，质量标准中不予拟定（原研制剂一定要平行做稳定性考核试验）。第三步：质量标准中仅拟定降解杂质，既可拟定采用杂质对照品法、也可拟定采用“相对保留时间-校正因子结合法”。第四步：不建议采用笼统法测定未知杂质。 质量标准拟定法 ★ 虽首选杂质对照品法，但对照品的获得与验证令人发憷！（自行酌