创新药非临床安全有效性评价的一般考虑.ppt

沈阳药科大学 2011年3月 几个基本概念 研究与评价 临床前与非临床评价 非临床安全性评价与毒理研究 非临床有效性与药效研究 目标1 如何全面认识创新药药理毒理研究和非临床安全性有效性评价？ 价值和目标-WHY 基本研究内容和方法-WHAT 项目选择具体试验设计\结果评价-HOW 实施时间安排-WHEN 目标达成评价-WHO/HOW 目标2 报告提纲 创新药的内涵 药理毒理研究的总体策略 毒理研究和评价的基本要求 非临床安全有效性技术审评的要求 现状和展望 总结 一、创新药的内涵 新的化合物和新的临床价值 已上市化合物新的临床价值 二、创新药药理毒理研究的总体策略 本质和价值/地位 研究策略和特点 毒理研究评价本质—控制安全风险 保护患者,以免不可接受安全性风险 有明显的依赖于临床开发进程/临床方案的阶段性 药物研发过程的安全风险和控制-与非临床评价相关的 非临床安全性评价的地位 药物的三要素 创新药研发特点 非临床安全性评价的地位 Toxicology in Drug Development- Relationship of Toxicology Profile to Phases of Drug Development - 三、毒理研究的基本要求主要内容研究目的基本要求关注问题 基本要求根据药物特点来具体问题具体分析把握药理毒理研究的整体性执行GLP注重“评价”  基本要求（1）—具体问题具体分析 CASE（要素） CASE（评价） 药学特点 药理毒理特点 临床特点 国情（管理、技术、经济 非临床结果与临床的关系临床前的利弊权衡不同创新程度药物非临床安全性评价临床研究方案与非临床安全性的关系重视动物病理学检查和评价关于毒代动力学说明书药理毒理内容取舍的原则非临床安全性评价的阶段性 四、创新药非临床安全性技术审评 基本内容 技术审评的理念和标准 基本原则 进入FIM研究的评价 临床开发过程（含NDA）的评价 关键技术 非临床药效学和药代动力学的审评 药品技术审评的理念和标准 伦理学标准-最高标准 管理法规 科学标准 注：适用于支持临床开发的非临床研究和临床研究 保护患者利益是最高伦理学标准 既要通过非临床安全性评价来充分暴露和控制新药人体不良反应风险，尽可能避免给受试者带来不可接受的安全性损害。 也要基于适应症的临床需求急迫程度、对安全性风险可接受能力和其潜在临床受益的大小等来灵活考虑非临床安全性研究的时间安排和研究内容。 （1）用于晚期癌症、耐药性HIV感染等创新药物的某些毒理学评价和临床试验要求可能简化、延缓、免做，以优化和加速药物开发过程。Early Access For Patients 基本原则（1） GLP是安全性评价的基本要求 毒理试验设计的基本原则 尽可能暴露安全性风险(高剂量选择) 不同药物的药理毒理内容和评价要求不同 -结合适应症与药物特点等 针对临床迫切需求适应症药物的灵活性 综合评价（安全有效性）是申请人和研究者的责任 技术审评步骤-与临床方案的结合 掌握临床试验方案的基础信息 评价非临床安全性结果 -目标和关注点 评价毒理结果是否支持按临床方案进行初次人体试验 -审临床方案 评价的目标-毒性风险定性和定量评估 毒性靶器官/毒性反应是什么？ 毒性量效关系如何（含毒代分析）？ MTD 和 NOAEL？ 毒性可逆性？ 注：上述内容应体现在专业审评报告中 评价关注点-预估风险的分析步骤 观察到哪些毒性反应（发生率、严重程度、可逆性、计数与计量分析）？ 是否与药物相关？ 各试验/各系统毒性表现综合评价 是否该类药物共同表现、量效关系、与作用机制关系 动物背景数据和对照组情况 结果的生物学/毒理学意义与临床意义 毒性与人体相关性如何？ 动物种属选择是否合理（体外代谢比较等） 毒性是否可以监控？ 是否支持按方案进行首次人体试验-基于方案来控制风险 动物试验设计（给药途径、周期、剂量等）是否支持FIM临床试验给药方案？ 是否支持临床方案毒性监测方案？-动物试验中表现出的毒性是否得到合理监控？ 是否支持按方案进行首次人体试验-基于方案来控制风险 3、人体初始剂量/递增幅度是否得到动物毒理/毒代数据的支持？ 4、按临床方案进行试验其潜在人体安全性风险是否可以控制和接受？-利弊权衡综合考虑 受试者性质（健康人或不同临床需求的患者）和潜在价值 安全范围大小-NOAEL、MTD/临床初始剂量 已观察到的严重毒性风险（心脏毒性、OT延长、肝毒性、神经毒性、重要脏器毒性风险的不确定性、不可逆性、不可监控性等） 支持不同临床开发阶段（方案）和NDA的非