干细胞的分化异常分化与氧因素.doc

干细胞的分化、异常分化与氧因素( 李启明1 程天民1 李宁2 粟永萍1 邹仲敏1冉新泽1罗成基(1 (第三军医大学 1.全军复合伤研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室,重庆 400038; 2.新桥医院高压氧治疗中心,重庆.400037) 主题词:干细胞；细胞分化；氧；文献综述 0 引言 干细胞(stem cell)是具有多能性的细胞，它应备以下特性：①自我维持和自我更新的能力；②具有多种分化潜能，能分化为本系大部分类型细胞；③增殖分裂能力；④ 这种自我更新能力和多分化潜能可以维持相当长的时间，甚至终生；⑤ 对损伤和疾病具有反应能力;它能够无限制的自我更新并具有分化成不同的成熟组织类型的多能性。人体中存在着三种干细胞，即胚胎干细胞、生殖干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是由受精卵经过五至六次分裂后发育而来，它在胚胎发育过程中逐渐失去多能性，最终分化成为组成各种器官的细胞系，胚胎干细胞是具有全能性的干细胞。生殖干细胞产生精子和卵子，是人类繁衍后代的源泉。成体干细胞与机体组织的更新有着密切关系，一个成体干细胞可以分化为一种过渡性自我更新细胞，这种细胞虽然有一定的分化度，但它却可以以不对称的方式分裂，形成一个新的过渡性自我更新细胞和一个可以继续分化且具有组织特异性的细胞。人体组织内都含有一定数量的过渡性自我更新细胞,这些细胞每时每刻都在对机体的损伤和衰老进行更新和修复。但是组织内的成体干细胞在一般情况下都处于静息状态，不会进行分裂。只有当体内的平衡被打破，即自我更新细胞大量减少，或机体对过渡性自我更新细胞的需求迅猛增加时，成体干细胞才会从静息状态重新进入细胞周期，开始以极快的速度进行分裂[1,2]。 1 干细胞与肿瘤干细胞相似性 干细胞的自我更新能力是其最重要和最有用的特征。与自我更新能力最有关的重要的转录因子主要是OCT4, SOX2和NANOG，对保持胚胎干细胞的自我更新（self-renewal）和多能性（pluripotency）是必须的[], 近年来通过这一特征, 已经发现了干细胞和癌细胞之间有许多的相似：干细胞与肿瘤细胞均有无限增殖能力、自我更新能力、迁移（转移）能力、相似生长调控机制——与细胞生长分化有关的Wnt、Notch、BMI1依赖途径和SHH(Sonic hedgehog)通路的信号传导途径[4]，因此,恶性肿瘤可能会起源于正常干细胞的转化、突变，因为相似的信号通路可能既调节干细胞也调节癌细胞的自我更新；而干细胞与肿瘤细胞在一定条件下是可以互相转化的：生殖嵴或胚胎植入人体内可以诱导成为畸胎瘤，而畸胎瘤细胞注入鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎；我所在对间充质干细胞的研究中发现：将间充质干细胞注入裸鼠体内后生长出恶性纤维瘤[5,6]；按发育生物学观点，肿瘤的细胞来源只能有两种：成熟分化细胞的去分化（de-differentiation）；机体或组织内本已存在的干细胞在特定的分化水平停止分化或分化失常（dys-differentiation）。1.干细胞的分化受阻，干细胞是突变的靶点，即干细胞先发生突变，然后传给分化的子代，子代获自我更新能力，在此基础上又发生其它突变成为转化细胞；2.成熟组织内细胞的去分化变成幼稚细胞并且具有了分裂能力，从而转化为恶性肿瘤细胞，其中仅有肿瘤细胞中的1~4%移植肿瘤细胞具有致瘤性，这部分细胞具有干细胞的特征，即自我更新以及分化成为其它组织类型的能力；3.干细胞不同于肿瘤细胞之处是它生长的微环境,或称壁龛、生物位(niche)对其转化具有非常重要的作用[7,8]，而对已经转化成的恶性肿瘤细胞生长影响而言，外环境影响则相对要小，也就是说恶性肿瘤细胞有获得更强的适应环境、继续生长的潜能。 F.Clarke和Max??S.Wicha发现肿瘤细胞中只有一小部分细胞可以分裂成为肿瘤组织中的各种细胞。在研究中，他们发现可以用细胞表面的标记蛋白将肿瘤细胞分成两类，将两类蛋白分别注入老鼠的乳腺中，第一类肿瘤细胞（有标记蛋白）虽然只占整个细胞数量的极小部分，但却能引起肿瘤发生，第二类肿瘤细胞占整个细胞的绝大多数，却不能引起肿瘤发生。 在上述老鼠的肿瘤中，继续重复上述实验，可以发现有蛋白标记的第一类肿瘤细胞在每一代都可以引起新的肿瘤发生。进一步研究发现，这些细胞类似于成体干细胞，有着分裂增殖，自我更新，以及分化成其它细胞的能力，因此被命名为肿瘤干细胞。 从肿瘤发生的条件来看，干细胞的确是癌变基因的理想萌生处和持久的载体。首先，肿瘤发生在某个细胞上需要这个细胞具有不断分裂的能力而且该细胞的基因突变不会因为组织更新而丢失，其次，发生基因突变的肿瘤细胞必须能保持在体内，这样看来，高度分化的组织特异性细胞不会是肿瘤的始作俑者，因为它们终究会走向凋亡，而具有长久活力的干细胞很可能是肿瘤发生的真凶。可能的解释有：