第三章药物分子设计的基本原理和方法第四章药物研发总论推荐.pptVIP

（2） Hansch分析法的操作程序 a)从先导化合物出发，设计并合成首批化合物； b)测定化合物的活性； c)确定或计算化合物及取代基的各种理化参数或常数； d)用计算机程序，求出一个或几个显著相关的方程式。 e)用所得到的方程指导第二批化合物的合成，并预测活性。 * （3）Hansch分析法举例—喹喏酮抗菌药物的优化。 先导物喹啉羧酸，合成71个同源化合物。 活性由最低抑菌浓度（mol/L）表示。 选择11个参数，1-位取代基的STERIMOL长度、6-取代基的Taft立体参数、6、7、8-位取代基疏水参数之和、6、7、8-位取代基诱导参数之和、指示变量I等（当化合物分子中含有哌嗪基时I=1，其余基团为0）。 * 定量方程式： Log 1/MIC = -0.362(±0.25)(L1)2+3.036(±2.21)L1- 2.499(±0.55)(Es6)2-3.345(±0.73)Es6 +0.986 (±0.24) I7-0.734(±0.27)I7N-CO -1.023(±0.23) (B4(8))2 +3.742(±0.92)(B4(8))-0.205(±0.05) (∑Л6,7,8)2-0.485(±0.10)∑Л6,7,8 -0.681(±0.39) ∑ζ6,7,8 -4.571(±0.271) 11个参数：L1：1-取代基STERIMOL长度，Es6：6-取代基的Taft立体参数；B4：分子宽度，I：指示变量；6，7，8取代基的疏水参数及电性参数，7-N的诱导参数。 据此计算出的环丙沙星的Log 1/MIC=6.38;实测值6.63. * 4 Hansch分析法的用途及局限性 定量指导先导化合物的优化，用于解释药物作用机理，推测可能的受体模型，研究其他药代动力学的定量关系。 2D-QSAR，只考虑化合物与受体作用的位点，没有考虑化合物与受体结合时的构象变化，没有反映出分子构象和构型对活性的影响。不能定量描述三维结构与生物活性的关系。只能优化先导物。 * 二 计算机辅助药物设计（CADD） 三维定量构效关系（3D-QSAR）是以药物小分子和生物大分子的三维结构特征为基础，分析并建立起来的结构与活性的定量构效关系，是计算机模拟技术、分子力学、药物化学、生物生理学等学科综合运用的一门技术。 CADD包括基于作用机理的药物设计（Mechanism Based Drug Design）:依据药物的作用机理，从靶点出发，考虑药物与受体的作用过程，模拟药物在体内吸收、转运、代谢等过程，进行药物的分子设计。尽管该种方法合理，但考虑因素过多，不太成熟，目前还没有设计成功的例子。 基于结构的药物设计（Structure Based Drug Design）依据靶点结构或药物分子结构进行的药物设计方法，比较成熟，在药物分子设计中广泛应用。 分为两种方法：直接药物设计和间接药物设计。 * 1 直接药物设计 直接药物设计又称之为全新药物设计。是在作用已知靶点结构的前提下，进行药物设计的一种方法。 在已知的生物大分子（受体）结构的基础上，确定与小分子（药物）的结合位点，依据位点的形状和性质，按照结构互补、适配的原则，构建出小分子的结构。 * 受体的三维结构可通过X-单晶衍射技术直接获得或多维NMR方法间接获得。用计算机模拟技术研究受体与药物结合部位的性质，如静电场、疏水场、氢键等作用位点的信息，依据结合部位的几何结构和化学特征，运用数据库搜寻的方法，确定结构适配、相互作用的小分子结构。即可用于发现新的先导物，也可用于优化先导物。 受体结合部位的确定及其性质是CADD研究的关键，通常是部分重要的氨基酸残基。 直接药物设计的常用方法：分子对接法（docking）、活性位点分析法（Active Site Analysis ASA）、3 模板定位法 * （1）分子对接法（docking），亦称数据库搜寻法。建立大量小分子化合物的三维结构数据库，用商用软件dock程序，将数据库中的小分子与靶点大分子进行对接（docking），通过不断优化小分子的化合物结构，寻找小分子与靶点大分子作用的最佳构象，计算作用能，以此为判据，在三维小分子数据库中搜寻与靶点受体的结合位点作用最强的分子。合成或购买该化合物，进行活性测试。如抗HIV药物沙奎那韦的研发。 * （2） 活性位点分析法（Active Site Analysis ASA） 研究靶点大分子作用部位的形状和理化性质，确定与其相互作用的基团或片断，在按照一定的化学原理将各基团或片断连接起来，得到完整分子。另外的一种方法是由相互作用