★大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法.doc

★大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法 大容量注射剂非PVC膜软袋输液质量风险分析与质量风险控制方法： 一、大容量注射剂非PVC膜软袋输液的剂型特点 大容量注射剂非PVC膜软袋输液集制膜袋、塑料输液容器接口及塑料输液容器易哲式密封盖组合均在A/C级洁净层流罩内完成；制膜袋和塑料输液容器接口完成后同时灌装药液，并随时进行与塑料输液容器易哲式密封盖组合的热合，在A/C级洁净层流罩内完成所有热合工序，保证产品的洁净度，具有先进的控制系统和可靠的安全性能保障体系；生产原料选用国内生产的多层共挤膜、接口、组合盖，运用新型多层共挤技木，关键生产工序实现全密闭，有效避免了二次污染；确保了生产工艺质量控点的稳定性。 大容量注射剂非PVC膜软袋输液，彻底改变了传统的输液方式，使输液过程变得更为安全；同时，由于它与多种药物都有很好的相容性. 具有重量轻、密闭强度髙、不易破碎、不怕冷冻及便于运输，节省空间等忧点。 大容量注射剂非PVC膜软袋输液为最终灭菌产品，最主要的特殊性在于体积大、工艺过程复杂从而易导致 (1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重； (2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高； (3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高； (4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌； (5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大； (6)内包材（非PVC膜软袋）生产过程，复合膜的采购、贮存、使用，制袋发生污染和交叉污染的风险大； (7)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。 GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求，对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。 二、生产工艺流程控制 大容量注射剂非PVC膜软袋输液工艺流程、生产级别及中间控制示意图： (一)纯化水制备 将饮用水经石英砂过滤和活性碳过滤去除水中有机质及微粒，再经过阳离子交换柱（软化器）制得软化水，精密过滤器过滤后经二级反渗透制得纯化水。 饮用水→机械过滤→活性炭过滤→精密过滤→阳离子交换柱→一级反渗透→二级反 渗透→贮罐→至各用水点。 (二)注射用水的制备 纯化水→多效蒸馏水机蒸馏→注射用水→贮存→至各用水点过滤后使用。 纯化水经多效蒸馏水机蒸馏制得注射用水，经80℃以上保温或70℃以上保温循环，用泵输送至各使用点，各使用点使用前须安装0.45um和0.22um滤芯（膜）过滤后使用。 (三)原辅料称重 1.在D或C级洁净区进行。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。 2.适当的备料管理方法。要特别注意一批产品使用多个容器的原辅料时避免遗漏、多称或混淆，尤其包装容器体积悬殊时。同一批产品使用的多种原料应集中 存放。 3.合理的气流方向，防止粉尘大量扩散，减少交叉污染风险；防止对称量人员的潜在健康风险；降低称量人员对物料的微生物污染风险。 4.称量器具的量程应适用。 5.应有足够的供双重复核的场地。通常应由QA控制人员对称好的物料品种及重量复核。 6.同一批产品使用的多种原料应集中存放。 7.更换称量品种时应进行清场和必要的清洁；应定期对场地、称重设备和捕尘设备等进行彻底的清洁。 与上述注意事项相关的SOP或相关规定至少包括以下 加热煮沸 物料（已称量物料）→ 浓配脱碳→稀配 → 粗滤→精滤 调PH、加活性炭 符合规定灌封 1．浓配和稀配 我国大部分企业采用浓配、稀配两步。通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。但该工艺有明显的缺点： ①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去； ②容易污染洁净区和空调净化系统。 从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。 2．一步配制法 目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配--过滤--稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。一步配制法避免了传统工艺的风险。采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶， 使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌 焊合→出袋→进下工序。 1.检查确认操作间清场情况，有上批清场合格证副本，无上批生产遗留物。 2.每个批次生产前应对产品或容器密封包材接触的设备部件进行清洗和灭菌； 3.三层共挤输液膜应在洁净A级层流罩下脱去内包装； 4.检查确认印字模版核对品名、规格、批号、生产日期、有效期、使用说明等，共挤膜上印字应符合本企业软袋输液标签内容及要求； 5.确认设备完好，模具规格与批生产指令相符，药液计量泵管路及灌装计量符合要求； 6.确认生