注射用无菌粉末质量控制要点.doc

注射用无菌粉末质量控制要点 注射用无菌粉末因其特有的疏松多孔结构，具有复水性好、无需经过热处理就能去除制剂中的水分、含水量低、易于长期保存的特点，近年来在生物制品、西药、中药各领域都得到了广泛的研究与应用。影响注射用无菌粉末质量的因素包括辅料、冻十条件、制剂贮藏环境等诸多方面，因此从原辅料的选择、玻璃化转变温度的确定，到生产过程中的预冻、升华、解析十燥等环节，包括最终产品的贮藏，整个过程都需进行严格的控制。本文即从上述几方面提出注射用无菌粉末质量控制的各个要点，以期为临床提供高质量的制剂。 原辅料的选择和用量 通常情况下，除少数药物可直接冻干外，绝大多数药物因自身理化性质或最终剂型的要求，需加人适当的填充剂、稳定剂等辅料，辅料的吸湿性、结晶现象及所含的杂质对成品制剂的含水量、制备中的崩解温度及药物贮存时的稳定性均能造成影响;不同的原辅料在冻干过程中受环境等因素的影响，也可能引起药效降低甚至失活。因此在冻干前，需对原辅料性质进行考察，确定合适的辅料种类及配比，选择恰当的原辅料浓度和含量。对于辅料的选择应根据主药的理化性质来确定既能与主药配伍、又能提高成品制剂玻璃化温度的辅料。因选择不同的辅料可能会导致制剂的成型性、稳定性、溶出度及生物利用度等方面存在显著性差异，在制备前还需通过反复试验加以确定。此外，原辅料浓度和固体含量对成品制剂外观和稳定性的影响也较为明显。若原料浓度过高，冻干保护基质在溶液中所占的比例则相对较小，所形成的冻制品其结构的孔隙率较小，吸水较慢，溶解也较慢，可能造成制品质量不合格。但浓度过低，则药物无法发挥正常药效。一般溶液浓度控制为4%-25%，最佳浓度为10%一15%,糖类则为5%一10%。溶液中的固体含量若少于2%，冻制品结构的机械性能不稳定，制品易塌陷，尤其在干燥时药物微粒不能附在冻干保护基质上，微粒可能被带到真空室内，影响制剂十燥;而固体含量太多，可能出现溶解度及冻后复溶性间题。 确定玻璃转化温度 许多药品在非平衡状态下，经快速降温冻结，可形成玻璃态。这样的药品一般以非晶态形式存在，黏度较大，呈现部分液体的性质。但由于豁度大，分子运动受限，流动性也相对变差。与晶态药品相比，若药品处于不稳定状态，其溶出速率和溶解度较高，更有利于药物的生物活性及药效的提高。在某些注射用无菌粉末的制备过程中，若能保持药物的玻璃化状态，则可能提高制品的质量。 温度对注射用无菌粉末质量的控制起决定作用。玻璃化转变温度(Glass transition,Tg)是当溶液浓度达到最大冻结浓缩状态发生玻璃化转变的温度，其与冷冻、干燥及贮藏时温度的设置密切相关。在制品的生产及贮藏过程中，若温度高于冻制品的Tg，药物黏度迅速下降，其玻璃化状态即被破坏，分子运动加快，无定形成分的结晶增加，导致制品表面萎缩，出现塌陷;同时，制剂多孔网状结构也被破坏，复水能力减弱了。为保证最终制剂的质量，首先需在冻前测定药品的Tg。通常是将制备温度控制在Tg以下，但由于某些主药自身的Tg过低，生产时温度无法达到该值以下，会增大生产的难度。为保证生产的顺利进行，可通过加入Tg高的冻干保护剂，如甘露醇、海藻糖等，以提高药物溶液的Tg,增加制剂的稳定。 生产工艺 3．1预冻 药物冻干前需先对药品进行预冻，之后在真空状态下进行干燥。预冻保证了升华干燥前对药液的固定。对该过程的控制要点主要包括:冻结方式和形成结晶、预冻最低温度、预冻时间、退火等。通过对这些关键点进行考察，可避免制品在冻结时出现各种质量间题，提高制剂合格率。 3.1.1药液的装液。 装液是指将所制备好的药液准确定量地分装于耐低温的冻干模具或西林瓶中的过程。预冻前装液的厚度及比表面积对冻干过程存在影响。装液越厚，比表面积越小，则冻结时传质阻力越大，干燥时所需温度越高，干燥时间越长。装液量一定时，适当的减少厚度，增加比表面积，可增大冻干时传热的比表面积，提高传热速率，保证制品冻干完全。通常装液时，药物含量为2%一10 %、装瓶厚度不超过10mm较为合适。 3.1.2冻结方式和形成结晶。 预冻方式的选择对制剂的冻干过程至关重要。制品冻结主要分为速冻和慢冻，冻结方式不同，所产生的冰晶大小不一，而晶粒大小的不同直接影响干燥阶段其他关键点的设定，使制备过程受到影响。采用速冻方式，在一定预冻时间内，形成的冰晶较小，冰晶升华后形成致密疏松的网状结构，复溶时能快速溶解形成均一稳定溶液。但小晶粒使干燥时水分逸出困难，阻力增大，药液不完全冻结，升华速率也会减慢。若采用慢冻，则冻结后的冰晶较大，升华后会形成树枝状或球形空洞，减少了机械效应和溶质效应的影响，利于冰晶的升华和水蒸气传递，升华速率加快;但慢冻所用的预冻时间相对较长，且具有冻结浓缩现象，复溶时溶解性较差。为保证制品生产过程中的活性及贮存时的稳定性，实际生产时