激素不敏感综合征2013.04.pptVIP

核受体 分 类 累及的受体 主要临床特征 2. 自身免疫性受体病 重症肌无力 Ach受体 活动后肌无力 自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大 抑制性TSH受体 甲状腺功能减退 2型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素N或? 艾迪生病 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低 3. 继发性受体异常 心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 肥胖 胰岛素受体 血糖升高 肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖 患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80％患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是： (1)遗传性~：基因突变所致,包括： ① 受体数量减少； ② 受配体亲和力降低， ③ 受体PTK活性降低，如甘1008→缬，PTK结构异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。 (2)自身免疫性~：血中有胰岛素受体抗体。 (3)继发性~：任何原因所致高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗。 目前认为PI3K作为一个传递受体PTK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在2型糖尿病的动物或患者中观察到两个环节的障碍： PI3K-PKB通路活性受抑、表达↓ PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变 IRS-1和IRS-2的下调 使胰岛素经 PI3K介导的信号转导过程受阻 举例（一）： G蛋白异常与疾病 (G protein-based disease) 自体免疫性受体病 (Autoimmune receptor disease) 因体内产生抗受体的自身 抗体而引起的疾病。 自身免疫性甲状腺病 (Autoimmune thyroid diseases) 因存在抗促甲状腺激素 (thyroid- stimulating hormone，TSH)受体 的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。 Hypothalamus TRH Adenohypophyses TSH Thyroid T3 T4 Tissues Regulation of thyroid hormone release TSH TSH受体 AC PLC cAMP DAG和IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 Gs Gq 信号转导(Signal transduction) 机制 (Mechanism) 抗TSH受体抗体 刺激性抗体 阻断性抗体 表现 (Manifestations) 弥漫性甲状腺肿 (Graves’disease) 刺激性抗受体抗体模拟TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 突 眼 刺激性TSH抗体： 其与TSH受体结合后能模拟TSH作用 通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌 引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大 在Graves病(弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出? (在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合) 桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) 阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿 黏液性水肿 阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿 桥本病 (Hashimoto’s thyroditis) 黏液性水肿(myxedema) 桥本氏甲状腺炎 甲状腺萎缩 （大体） 阻断性TSH抗体： “占坑性