从发病机制谈pd神经保护策略医学.pptVIP

这是一项开放性对照研究，入组了691例使用左旋多巴治疗的PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。研究证实，PD确诊5年内使用司来吉兰的患者，不论是运动能力还是疾病进展，都明显优于确诊10年后才使用司来吉兰的患者，说明越早加用司来吉兰，PD患者的运动功能保留越好。 * 一项回顾分析来自新加坡国立神经科学研究所运动障碍疾病数据库的帕金森病患者数据(n=687)，应用Cox 回归分析方法评估左旋多巴、DR激动剂、咪多吡?及COMT抑制剂是否可以延缓HY分级进展。 分析结果显示，咪多吡长期治疗，可以显著延缓PD患者病情的HY分级进展。使用超过3年所获得的收益更加明显。而左旋多巴、多巴胺激动剂等治疗却未观察到同样的收益。由此证明，仅有咪多吡?长期用药，可显著降低患者HY分级进展的风险。 数据空档：单变量分析没有意义，就不做多变量分析 * 磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶信号通路是细胞内重要信号转导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥抑制凋亡、促进增殖的关键作用， ... * * (Comparison of the agonist pramipexole with levodopa on motor complications of Parkinsons disease) 早期PD患者 * 是不是L-dopa的显著的症状改善效应 没有空白对照组，很难说是L-dopa的毒性作用还是Pramipexole的保护作用 * 对培养的多巴能细胞具有细胞毒性，尤其是高浓度的L-dopa * No. of subjects 90（安慰剂） 92（250mg） 88（300mg） 91（600mg） * 用 2周清洗期是否足够？ 影像学－－多巴胺神经元丢失增加 左旋多巴可否干扰多巴胺转运蛋白的结合率？ 但对纹状体DAT结合位点减少，所以L-dopa是具有神经保护还是神经细胞毒性结论是难以确定的 * 随机、双盲、安慰剂平行对照研究 入选52例PD患者，随机给予咪多吡?10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程中按临床需要加用左旋多巴。 Myllyl? VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-8 1mg 咪多吡? =10mg 左旋多巴 开放性、对照研究 入组691例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。 Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4. 回顾性队列研究 （Cox 回归分析--单变量和多变量分析） 回顾分析帕金森病患者数据(n=687)，评估左旋多巴、DR激动剂、咪多吡?及COMT抑制剂是否可以延缓HY分级进展。 Zhao YJ et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011;17(3):194-7. 动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用: 通过PI3K/AKT通道，阻止细胞凋亡1 减轻氧化应激的毒性2 1.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:1931–1938. * 多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole, 0.5 mg tid（N=151)和Carbidopa/L-Dopa, 25/100 mg tid组(N=150),从第11周开始至23.5个月，对出现功能障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。 Parkinson Study Group.JAMA 2000;18;284(15):1931-8. UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole 生活质量评分 UPDRS评分 Pramipexole L-Dopa P0.001 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 平均 0 20 40 60 80 100 周 Pramipexole L-Dopa 2 1 0 -1 自基线的平均变化 10 26 52 78 102 周 P=0.006 * Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8. L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组 发生首次运动并发症的患者比例（%） 发生“开-关”现象的患者比例（%） 发生异动症的患者比例（%） HR:0.45 (0.30-0.66) P0.001 HR