中瘤化疗的重要靶点一一DNA拓扑异构酶.pdf

维普资讯 _／ 、 中瘤化疗的重要靶点一一DNA拓扑异构酶 中国医学科 学院药物研究所 王龙贵 刘晓梅 籍秀娟 辖述 摘要 DNA~ 异构酶是近年来新发疽 的肿瘤化疗的重要靶点．它涉噩到抗癌药作用 的许 多环 节，如DNA ￡制，DNA疆伤与恬 ￡．基因的重虹和转幕 细胞有壁分裂噩分化等。末文列举 了一些临 床上广泛使用的*2DNA~；扑异构酶为靶点的仡膏药轴．着童介绍 了拓扑酶抑 制刺作用的分子基础置其 与耐荮的关系。事实证明拓扑酶押制荆能促进酶介导的DNA幻割￡台糟 的形成．阻断正常基因厦癌基 因的表迭。另一方面．对拈扑酶抑制荆耐药的细胞常表现为酶活性厦肆量的下降．这种变他与拓 扑 酶 基因的突变有关。 在生物体整个生命过程中，细胞DNA的正 寰 作用于DNA拓卦异构醇的抗癌药物 常代谢起着极为重要的作用 。在复杂的DNA代 谢中包括DNA复制、重组及遗传信息的传递 ， 都涉及到DNA空阔构型的动态变化。而DNA 拓扑异构酶则是调节这种动态变化的关键性核 酶。 调节DNA空间结构的拓扑酶有两种，即拓 扑异构酶 I(TopoI)和拓扑异构酶 Ⅱ(Topo— I)。实验表明，虽然TopoI对于细胞的存活不 是必不可步的，但其在DNA空间构型的变化、 DNA复制、重组、转录 、切割与再连接、细 胞染色质的组织化 及有丝分裂中都起着重要 非Hodgkin氏淋巴癌有明显的活性，并已用于 的作用。TopoI是真核细胞生存所必不可 少 儿童粒细胞 白血病的治疗，喜树碱也有广泛的 的核酶。它的作用涉及到棱酿代谢 的许 多方 抗癌活性 (觅表)归纳起来，这些DNA拓扑鼻 面，包括DNA复制、mRNA的加工，染色 体 构酶抑制剂是通过下述机制而发挥抗肿瘤作用 的分离及浓缩 、核基质的组织等。有趣的是许 的： 多抗癌药物正是通过干扰DNA的正常代 谢 而 1．促进DNA拓扑异构酶介导的DNA链断 发挥抗肿瘤作用的，这就与DNA拓扑异 构酶 裂。DNA拓扑异构酶抑制荆按其与DNA作用 结下了良缘 大量事实说明DNA拓扑异 构 酶 方式可分为两类，即DNA嵌入剂如阿霉素 (A 是肿瘤化疗的重要靶点 [1J2)。 DM)和非嵌入剂如Vp一16等。大量事实证 明这 一 、 DNA拓扑异构酶抑制剂作用的分子基 些化台物都能引起DNA单链和／或双链断裂 ， 础 而这两种DNA断裂都与拓扑酶有关。早期的实 目前，对于以DNA拓扑异构酶为靶 点 的 验表明，喜树碱 (CMT)能抑制DNA．RNA合 抗癌化合物的研究 已有大量报道，许多化台物 成，并认为这种合成抑制是I~ CMT抑制TD 己作为抗癌药而广泛用于临床 。阿霉索是治疗 NA、RNA多聚酶所致，还发现CMT亦能引起 淋 巴瘤及某些实体瘤的重要药物，瞎吖啶 (m— DNA断裂。鉴于这些事实，人们推测CMT是 AMSA)能使急性 自血病显著缓解Vp一16对小 通过抑制DNA、RNA合成而发挥抗肿瘤作甩 细胞肺癌及晚期睾丸癌有明显疗 效，并用 于 的。然而事实证明，CMT对纯化的DNA、RN Kaposis肉瘤的治疗lVM一26对Hodgkin氏、 A多聚酶均无影响，并且最近 的 实验 表 明， 1990年 第 ‘瑚 维普资讯 CMT只有在DNATopoIn在下才能引起DN 在早期的研究中发现，放线菌素D能阻断 A断裂．并与断裂部位的?