2-7生物制品毒理评价的特殊性 课件.pptVIP

生物制品药理毒理研究的特殊性 主要内容 适用范围 生物制品的特点 研究和资料要求的特殊性 结语 参考文献 生物制品 经不同表达系统（细菌、昆虫、酵母、植物和哺乳动物细胞）制备的产品 —— ICH/S6 适用范围 采用不同表达系统制备的蛋白质和多肽 药理毒理研究的目的 药理研究预测药物的有效性，是开展临床试验的基础 毒理研究预测药物的临床不良反应 临床试验的设计依据 利弊权衡的支点之一 指导患者用药 药理毒理常规研究项目 主要药效学 一般药理学 急性毒性 长期毒性 生物制品与药理毒理研究相关的特点 生物制品的安全性担忧 药理作用的放大或延伸： 生物大分子由于空间位阻的关系，一般仅与特定受体/抗原发生直接反应 重组人红细胞生成素：红细胞比容异常 重组人胰岛素：犬血糖下降 生物制品的安全性担忧 生物毒性：对辅助生理途径（Secondary physiological pathways)的刺激 可能来源于抗原抗体反应、细胞因子释放等 重组人干扰素γ：形成免疫复合物导致肾小球肾炎 重组人白介素2：刺激淋巴细胞导致肝细胞坏死 生物制品的安全性担忧 杂质或污染物引起的毒性 宿主蛋白 病毒污染 残余DNA… … 研究和资料要求的特殊性 原则 相关动物 药效学 毒理学 药代动力学 不同类别生物制品的关注重点 研究和资料要求的特殊性 灵活性（Flexible） 具体问题具体分析（Case-by-case） 以科学为基础（Science-based） 研究和资料要求的特殊性 常规化学药的试验方案和方法不一定适用于生物制品 对产品特点的认识，对注册法规和技术要求的理解是成功注册的关键 申报资料的组织和整理应服从于产品特点和注册法规的要求 相关动物的选择 相关动物：受试物在此类动物上，由于受体或抗原表位的表达，能够产生药理活性。 由于很多生物制品的生物活性与种属/组织特异性有关，药理毒理研究应使用相关动物。不相关动物进行的试验很难反映人体的反应，易产生误导。 相关动物的选择 相关动物的选择 相关动物的选择 相关动物的选择 在只能找到一种相关动物，或对药物的生物学活性已十分了解的情况下，采用一种相关动物进行毒理学试验是可行的。 药效学 相关动物的选择 可能难以找到剂量-反应关系 重组人干扰素γ在小鼠体内的抗肿瘤转移的量效关系呈钟形 一般药理学 探索药物对药效学靶点以外的组织器官的功能的影响，重点包括中枢神经、循环和呼吸系统。 急性毒性试验 长期毒性试验 试验设计 试验设计应考虑临床用药方案，适应征和用药人群外。 由于生物活性主要受体/抗原介导，对表达受体/抗原的细胞的分布和功能的认识会影响到试验的设计。 长期毒性试验 长期毒性试验 给药途径和方案 给药途径和方案应尽量模拟临床。 生物制品的给药途径对药效和毒性的评价可能有较大影响。 由于皮下给药后药物进入淋巴系统的比例高于系统循环，白介素2皮下给药的毒性弱于静脉给药。 长期毒性试验 长期毒性试验 长期毒性试验 长期毒性试验 长期毒性试验 长期毒性试验 遗传毒性试验 生殖毒性试验 生殖毒性试验 致癌性试验 药代动力学 认识药物的动力学行为有助于判断药理毒理试验的量效和时效关系 生物制品的生物活性、分析方法的局限性、免疫原性等因素会干扰对结果的评价 临床前需提供吸收、分布和排泄的资料 药代动力学 分析方法 免疫学方法（如ELISA) 准确性高、选择性强、易操作 不能区分待测物是否具有活性 易受到干扰 放射标记 不能改变待测物的活性 有时难以区分原型和降解产物 标记的降解产物可能进入内源性氨基酸循环 药代动力学 其他影响因素 结合蛋白 影响药物体内药代过程和消除 降解途径 肾脏、注射局部、肝脏 不同类别生物制品的关注重点 细胞因子 激素和生长因子 蛋白质和多肽修饰物 单克隆抗体 细胞因子 细胞分泌的调节细胞增殖、分化或其他功能的糖蛋白 上市产品主要包括白介素、干扰素、集落刺激因子等 临床已发现心血管和神经系统毒性，提示一般药理学的重要性 细胞因子 相关动物 临床已发现心血管和神