9.1 手性衍生试剂.docVIP

手性衍生试剂 由于构建生命的重要分子多为手性化合物, 立体化学与不对称合成的研究日渐得到化学界与医药界的重视, 并且广泛应用在制药工业以及相关的生物工程上. 手性化合物的光学纯度以对映异构体过量值 (enantiomeric excess (e.e.) ) 表示; 对反应而言, 产物的 e.e. 值高表示该反应的立体选择性大. 有方便准确的e.e. 值检测技术才能有效地带动不对称合成的研究. 检测手性化合物 e.e. 值的方法有旋光度测定法, 色谱法 (GC, HPLC), 以及逐渐盛行的核磁共振法1-3. 旋光度测定法直接简捷, 待测物与纯品旋光度的比值即为 e.e. 值, 然而此法的最大缺点是手性化合物的纯品不容易获得, 严重限制了其通用性. 色谱法需要选择与样品结构相匹配的手性色谱柱, 此法的最大缺点是手性色谱柱价格昂贵而且适用的样品结构范围小, 分离条件相比较复杂, 限制了此法更广泛的应用. 核磁共振检测法是一种日渐盛行的方法, 和旋光法, 色谱法比较, 核磁检测法具有快速方便价廉通用性广的特点. 在核磁共振谱仪日渐普及及 19F, 31P 等核素检测日趋方便的今天, 利用核磁共振来检测化合物 e.e. 值将成为盛行的方法4. 核磁共振检测法进一步可分为手性位移试剂法 (络合)5, 手性溶剂法 (静电吸引)6,7 和手性衍生试剂法 (共价键)8,9. 检测时可以对 1H, 13C, 19F, 31P, 15N 甚至 10B, 77Se, 195Pt, 2H, 29Si, 119Sn 等多种核素进行检测10, 再由积分比值推算出待测物的 e.e. 值. 因为手性位移试剂较贵且造成信号峰增宽, 手性溶剂的化学位移差异较小11, 目前的研究多侧重于探讨带有特定结构的手性衍生试剂的制备与应用. R-甲基苦杏仁酸 1 是最早被研究应用的手性衍生试剂, 用以检测手性醇的 e.e. 值(Scheme 1)12. 检测时由核磁氢谱两个非对映异构体 (1-2 与 1-3) 的甲氧基峰的积分值得到相对含量. 著名的Mosher 试剂 2-1 可以看成是对苦杏仁酸结构进行改良后的化合物 (Scheme 2), 分子中引进 CF3 基团, 可以检测手性醇与手性胺的 e.e. 值13,14. 由于分子含有氟原子, 可以检测 19F 谱, 避免了一些复杂化合物中氢谱信号相互重叠的干扰15. 一些改良的 Mosher 试剂如 Scheme 3 所示, 在苯环上引进取代基 (3-1) 16, 或增加苯环数目 (3-2, 3-3, 3-4)17, 借助于屏蔽效应来加大信号的化学位移差异. 除了 Mosher 试剂等羧酸型衍生试剂外, 成功地用来检测手性胺和手性醇的衍生试剂有二醇类4-1 (Scheme 4) 18,19 与二胺基类化合物 5-1, 5-5 (Scheme 5) 20. 报导中曾以 PCl3 或 P(NMe2)3 为关键试剂, 形成的五元环中间体 (4-2, 5-2, 5-6) 再与待测的手性醇或胺反应得到非对映异构体 (4-3, 5-3, 5-7). 此法的特点是反应快速, 并可方便的检测 31P NMR. 反应产物可以进一步氧化, 或用硫或硒处理, 得到五价磷的非对映异构体 (4-4, 5-4, 5-7), 可以进一步检测 31P 或 77Se NMR. 对于手性醛或手性酮的检测, 有报导使用手性胺 6-1, 6-3 (Scheme 6) 20, 21 与手性二醇类化合物 7-1 (Scheme 7) 22,23作为衍生试剂, 分别形成亚胺 6-2, 6-4 和缩酮 7-2. 检测手性烯烃化合物 e.e. 值的研究比较少见. 有文章报导使用手性胺与铂形成的络合物 8-1 作为衍生试剂 (Scheme 8)24, 反应时络合物中所含的乙烯分子与待测物 8-2 进行置换, 得到非对映异构体 8-3, 检测 195Pt NMR. 此外, 本反应具有通入过量乙烯可以回收手性烯烃的特点. 有报导手性硼化合物 9-2 与二醇类化合物反应得到非对映异构体 9-3 (Scheme 9)25. 此反应可以推广视为手性烯烃 9-1 的硼化衍生物与二醇反应, 一种鉴定烯烃的 e.e. 值的方法, 并且检测时可以利用 10B NMR. 对于手性内酯 e.e. 值的检测, 有报导使用手性醇 10-1 为手性试剂 (Scheme 10)26, 形成以氢键结合的分子对 (10-2) 类似非对映异构体. 改变结合力 (反应物相对比率) 或检测条件 (降低温度) 可以分辨出信号峰的化学位移差异, 从而计算出内酯的对映异构体 e.e. 值. References Zarbl, E.; Lammerhofer, M.; Hammerschmidt,