药物安全性评价6药代动力学.ppt

中药药物安全性评价 定义 药代动力学，即药物代谢动力学，主要研究药物或外源性物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律，即所谓的ADME过程，并应用数学模型和电子计算机技术来定量描述药物在体内的动态过程。 药代动力学是临床前药理评价及临床安全性评价中的重要内容之一。 发展史 1919年 Wichaelis应用数学公式对药物的动态规律进行了科学分析。 1924年 Widmark及Tamdberg提出了开放式单室模型动力学概念。 1937年 Teorell提出了开放式二室模型，进一步补充了动力学计算方法。 60年代 对照电子计算机技术的广泛应用和分析化学的重大突破使药代动力学有了很大发展。 70年代初 药代动力学在国际上被公认为独立学科。 80年代 我国学者们出版多部药代动力学专著和译著，推动了我国药代动力学研究的开展与普及。 研究意义 通过了解药物在动物体内动态变化的规律及特点，为临床合理用药提供参考。 通过动力学研究，合理设计中药剂型和给药方法，使药物选择性地到达靶器官，并维持在一定水平，从而提高药物疗效、减少不良反应。 药代动力学研究为中药制剂生产工艺设计、内在质量评价与监控提供了有力手段与方法，从而保证中药制剂的安全性和有效性。 研究意义 根据药代动力学的研究结果，评价制剂剂型的设计的合理性。 根据药代动力学的研究结果，提高其临床治疗水平，改变中药自古以来“千药一法”的应用局面，实现中药治疗学的现代化、科学化。 药代动力学参数可以为药物安全性评价中的毒性试验设计和毒理效应分析提供有力依据。 作 用 在药物安全性评价中的作用 提供药物作用的靶器官，体内分布与毒理效应的相关信息； 提供药物浓度与毒性反应的依赖关系，对安全用药提供理论依据； 提供药物主要代谢和排泄器官，代谢和排泄的形式及程度； 提供药物与其它药物交互作用产生的影响； 提供与剂量有依赖关系的毒理学内容。 作 用 在药效学评价中的作用 提供体内药物浓度（血、组织）及药代动力学参数与药效相互关系的资料； 提供合理化、个体化的给药方案； 提供药效反应出现种属差异的药代动力学因素； 提供药物在体内的分布情况和药效关系的资料； 解释不同给药途径下剂量与药效的关系。 作 用 在制剂学评价中的作用 通过不同制剂剂型生物利用度的比较，说明药物的晶型、粒子大小、pKa和脂水分配系数对生物利用度的影响，为优化药物剂型提供理论依据。 作 用 在新药合成中的作用 药代动力学和药物结构的相互关系； 根据前体药物原理设计新药； 引入脂性基团设计长效作用的药物； 引入某些结构使新药改变通过血脑屏障的特性； 引入运载体结构使药物向靶细胞分布。 主要参数及基本概念 药代动力学数学模型 线性模型 按速度分室来计算药物在体内的药物浓度动态的数学表达模式称为线性隔室（或房室）模型。多数药物符合二室模型，有些药物表现为一室模型，只有少数药物需要用三室模型来处理。在理论上，药代动力学可处理多室系统，但从实用角度看，体内主要隔室一般不多于三个。 非线性模型 有一些药物（如苯妥英）在体内可能表现出非线性的转运和转化过程，即随剂量的增大或血药浓度的增高，药物在体内的转运和转化速度减慢，以至转变为零级速度过程，这种不呈线性关系的过程称为非线性模型。 线性模型 一室模型（single compartment model） 药物进入机体内，能够迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，最后通过排泄或生物转化从体内消除。体现这种动态过程时，可以认为整个机体是个药物转运动态平衡的“均一单元”即一个“隔室”，这种模型称为一室模型。 二室模型（two compartment model） 若药物进入体内，能很快进入到机体的某些部位，但对其他一些部位，需要一段时间才能完成分布。从速度论的角度将机体可以划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即“二室模型”。 线性模型 多室模型（multi compartment model） 若在二室模型的周边室中有一部分组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则可以从外室中划分出第三隔室，形成多室模型。 分布稍快的称为“浅外室”，分布慢的称为“深外室”。 非线性模型的判断标准 从药时曲线上作初步判断一个药物是属于线性还是非线性动力学过程，假设高浓度段的血药浓度下降得慢，而低浓度段的血药浓度下降得快（呈凸形曲线），预示可能存在非线性速率过程。通常采用高、中、低三个剂量组进行动力学参数比较。 以高、中、低三个不同剂量的倍数去除相应的血药浓度，比较三条归一化的药时曲线，若血药浓度与药时曲线下面积随剂量的增高而明显升高或增大，就表明有饱和效应。 比较其它主要的动力学参数，了解存在饱和效应的主要过程，例如生物半衰期随剂量增大而明显延长，则表明消除过程存