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中药安全性评价方法 第九章 安全性药理学研究 焦月华 中药安全性评价方法 目录 安全性药理学的概念 安全性药理学研究在国内外的发展 安全性药理学研究实验设计基本原则 实验设计的具体要求 安全性药理核心组合研究的具体内容 1 安全性药理学的概念 内容：1.是与新药临床适应证相关的药效学研究； 2.是与临床治疗适应证无关的药理作用和作用模式的次要药理研究； 3.是安全性药理学(Safety Pharmacology)研究。 定义：用药理学方法研究药物在治疗剂量与治疗以上剂量范围内，可能会出现的、潜在的、对机体有不良影响的药理作用的药物安全性评价学科. 2 安全性药理学研究在国内外的发展 各国有关新药评价技术都要求把一般药理学研究作为新药临床前药理评价必须完成的项目。 瑞典《药品登记规程》中要求:在新药研究讲行中，应作广泛的生物学筛选试验。所得结果与临床应用评价及危险性评价有关。 WHO规定:应在机体的主要系统上进行评定，以提示药物其他的作用，不论这种作用是我们希望的，还是不希望的。具体的实验设计则随药物的种类不同而变化。 英国《新药产品临床前及临床试验准则》指出:应该在多种哺乳动物身上，研究药物对主要器官系统的药理作用。 中枢神经系统试验、自主神经系统功能试验、心血管功能试验、呼吸系统功能试验、胃肠道的分泌与运动功能试验以及肝功能、肾功能、内分泌功能等试验 特别是对精神行为、心血管系统和呼吸系统还提出了一些具体指标。 2 安全性药理学研究在国内外的发展 ICH ：2001年《人用药物安全性药理学研究指南(S7A)》提出研究设计、含量、药物的剂量应符合GLP要求。 2002《评价人用药物潜在致心室复极化延迟作用的安全性药理学研究草案(S7B)》阐述了评价药物QT间隔延长的潜在的综合危险评价和非临床安全性评价策略的相关概念。 日本:《安全性药理学实验技术指南》按照ICH的要求在GLP的条件下开展安全性药理学研究。 中国:1985年颁布的《新药审批办法》，要求对新药进行一般药理研究，观察药物对心血管系统、神经系统和呼吸系统的作用。 《新药的非临床研究指导原则》中，要求新药研究开发单位提供一般药理的研究资料，并将此作为反映新药对人体潜在不良反应的评价部分。 使安全性药理学的概念、定义、研究目的、研究方法、研究内容以及评价要求有了国际性的公认的规范 3 实验设计基本原则 安全性药理学研究实验设计的五个基本原则： 1. 根据不同的药物作用的选择性特征与可能出现的安全性问 题,选择并且设计安全性药理学研究应该进行的实验。 2. 次要的药物药效活性试验结果以及毒性试验结果或临床试 验结果显示有可能会有某些安全性问题，应该在安全性药 理实验中加以考虑，设计必要的实验。特别是临床症状有 可能波及重要器官时，如关系到心血管系统、中枢神经系 统、呼吸系统的毒性，在安全性药理学实验设计的时候， 应该周密的考虑其研究的必要性。 3 实验设计基本原则 3. 应采用科学、公认、有效的试验方法安排安全性药理学实验，鼓励采用新的方法、新的技术以利于获得可靠的实验数据。 4. 在某些情况下，还可以结合药物动力学实验哦或毒性实验来安排安全性药理学研究，从而节约开支、充分利用动物资源、人力资源和物力资源。 5. 严格执行GLP管理规范，以确保安全性药理学研究的质量。 4 实验设计的具体要求 代谢物/异构体 /制剂 给药次数 给药剂量 给药途径 实验设计 实验组的设立 4 实验设计的具体要求 1 实验组的设立 需要确定设立有几个实验组，每个实验组多少用数量的实验动物，才能获取满足科学合理的实验基本数据要求，并符合表现出动物会出现有生物学效应的可比原则与有意义的差异原则。必要时，除正常的对照组外，还应设立阳性对照组，如不设立阳性对照组应说明其理由。 2 给药途径 一般应参考拟用临床给药途径选择安全性药理学实验的给药途径。如药物以代谢活化产物产生药理效应，不论以何种途径给药，还需要用高于代谢产物浓度的原型药物剂量进行安全性药理学实验。如临床将采用多途径给药，则每种给药途径都要进行安全性药理学实验。 4 实验设计的具体要求 3 给药剂量 一般要求在同一种动物身上比较产生不良反应的剂量和产生治疗作用的药效学实验的剂量。如观察不到不良反应，则需要考虑所选浓度范围的科学性。 4 给药次数 安全性药理学实验一般采用单次给药的方式。在给药一定时间后才出现药效或者多次给药的毒性实验才显示存在安全性问题的时候，应考虑安排进行多次给药的安全性药理学实验。 5 代谢物和异构体以及制剂的实